สภาพชอบไขมันและสภาพไม่ชอบน้ำ

สภาพชอบไขมัน (Lipophilicity) คือแนวโน้มของโมเลกุลที่จะแบ่งตัวเข้าสู่สภาพแวดล้อมที่ไม่ชอบน้ำ (คล้ายไขมัน) มากกว่าน้ำ และเป็นหนึ่งในคุณสมบัติทางเคมีกายภาพที่มีอิทธิพลมากที่สุดในการแพทย์เคมี สภาพชอบไขมันควบคุมว่ายาจะผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ จับกับเป้าหมาย และถูกเมแทบอไลซ์และขับออกได้อย่างไร ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมจึงเป็นหัวใจสำคัญของการให้เหตุผลเชิงโครงสร้าง-กิจกรรม

Definition

สภาพชอบไขมันคือความสัมพันธ์ของสารประกอบกับเฟสที่ชอบไขมัน (ไม่มีขั้ว) เมื่อเทียบกับเฟสที่เป็นน้ำ โดยทั่วไปมักวัดด้วยลอการิทึมของสัมประสิทธิ์การแบ่งส่วนระหว่างออกทานอลกับน้ำ (log P) สำหรับสารที่เป็นกลาง หรือสัมประสิทธิ์การกระจายตัว (log D) ที่ค่า pH ที่ระบุสำหรับสารประกอบที่สามารถแตกตัวเป็นไอออนได้

Scope

บทความนี้ครอบคลุมถึงวิธีการนิยามและวัดสภาพชอบไขมัน (สัมประสิทธิ์การแบ่งส่วนและการกระจายตัว), ผลกระทบที่ไม่ชอบน้ำที่เป็นตัวขับเคลื่อน, บทบาทที่สภาพชอบไขมันมีต่อการดูดซึม การจับ และการขับออก, และกฎการออกแบบตามคุณสมบัติที่จำกัดสภาพชอบไขมัน บทความนี้ถือว่าสภาพชอบไขมันเป็นปัจจัยกำหนดทางเคมีกายภาพของกิจกรรม ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• สภาพชอบไขมันถูกนิยามและวัดอย่างไร และ log P กับ log D แตกต่างกันอย่างไร?
• ทำไมผลกระทบที่ไม่ชอบน้ำจึงเป็นตัวขับเคลื่อนการแบ่งส่วนและการจับ?
• สภาพชอบไขมันมีอิทธิพลต่อการซึมผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์ การจับกับเป้าหมาย การละลาย และการขับออกทางเมแทบอลิซึมอย่างไร?
• สภาพชอบไขมันในช่วงใดที่สัมพันธ์กับพฤติกรรมที่คล้ายยาที่ดี และเพราะเหตุใด?

Key concepts

• สัมประสิทธิ์การแบ่งส่วน (log P)
• สัมประสิทธิ์การกระจายตัว (log D) และการขึ้นกับค่า pH
• ระบบอ้างอิงออกทานอล-น้ำ
• ผลกระทบที่ไม่ชอบน้ำ
• การซึมผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์
• การแลกเปลี่ยนการละลายในน้ำ
• ประสิทธิภาพการชอบไขมัน (LipE/LLE)
• ขีดจำกัดสภาพชอบไขมันตามกฎห้าข้อ

Key theories

พารามิเตอร์ที่ไม่ชอบน้ำในการวิเคราะห์ SAR เชิงปริมาณ

ภายในชุดสารประกอบที่คล้ายกัน กิจกรรมทางชีวภาพมักจะสัมพันธ์กับพารามิเตอร์หมู่แทนที่ไม่ชอบน้ำที่ได้จากสัมประสิทธิ์การแบ่งส่วน ดังนั้นสภาพชอบไขมันจึงสามารถถือเป็นปัจจัยเชิงปริมาณที่เพิ่มขึ้นต่อกิจกรรมในการวิเคราะห์พลังงานอิสระเชิงเส้น (Hansch)

Mechanisms

ผลกระทบที่ไม่ชอบน้ำ (hydrophobic effect) — การปลดปล่อยโมเลกุลของน้ำที่มีระเบียบอย่างเป็นประโยชน์ทางเอนโทรปีเมื่อพื้นผิวที่ไม่ชอบน้ำถูกแยกออกจากการสัมผัสกับน้ำ — เป็นตัวขับเคลื่อนให้โมเลกุลที่ชอบไขมันแบ่งตัวเข้าสู่เฟสไขมันและฝังพื้นผิวที่ไม่ชอบน้ำเข้ากับตำแหน่งจับ คุณสมบัติเดียวกันนี้ควบคุมการแพร่แบบพาสซีฟผ่านเยื่อหุ้มไขมัน ดังนั้นสภาพชอบไขมันในระดับปานกลางจึงมีแนวโน้มที่จะส่งเสริมการซึมผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์ ในขณะที่สภาพชอบไขมันที่มากเกินไปจะลดการละลายในน้ำ เพิ่มการจับกับตำแหน่งที่ไม่ใช่เป้าหมายและโปรตีนในพลาสมา และเพิ่มความไวต่อเมแทบอลิซึมแบบออกซิเดชัน สภาพชอบไขมันถูกวัดโดยการแบ่งสารประกอบระหว่างออกทานอลกับน้ำ (log P สำหรับรูปแบบที่เป็นกลาง) หรือสำหรับโมเลกุลที่สามารถแตกตัวเป็นไอออนได้ โดยสัมประสิทธิ์การกระจายตัว log D ที่ขึ้นกับค่า pH เนื่องจากกิจกรรมที่ได้จากการเพิ่มสภาพชอบไขมันมักจะไม่จำเพาะเจาะจง นักเคมีจึงติดตามประสิทธิภาพการชอบไขมันเพื่อส่งเสริมฤทธิ์ที่เกิดจากปฏิกิริยาจำเพาะมากกว่าสภาพไม่ชอบน้ำโดยรวม

Clinical relevance

สภาพชอบไขมันช่วยอธิบายว่าทำไมยาที่คล้ายกันจึงมีความแตกต่างกันในการดูดซึม การกระจายตัวในเนื้อเยื่อ และการขับออก และทำไมการเพิ่มฤทธิ์โดยการเพิ่มสภาพชอบไขมันอาจทำให้การละลาย การจับกับเป้าหมายที่ไม่ใช่เป้าหมาย และความคงตัวทางเมแทบอลิซึมแย่ลง เนื้อหานี้เป็นข้อมูลพื้นฐานทางการศึกษาเกี่ยวกับคุณสมบัติทางเคมีกายภาพและบทบาทของมันในพฤติกรรมของยา ไม่ใช่คำแนะนำสำหรับการให้ยาหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

ความเข้าใจเกี่ยวกับสภาพชอบไขมันตั้งอยู่บนพื้นฐานของวรรณกรรมเคมีกายภาพอินทรีย์และเคมีทางการแพทย์ — การรวบรวมและการใช้สัมประสิทธิ์การแบ่งส่วนโดย Leo และ Hansch การรวมเข้ากับการวิเคราะห์ SAR เชิงปริมาณ และต่อมาคือหลักการเชิงประจักษ์ตามคุณสมบัติ เช่น กฎห้าข้อของ Lipinski และการวิเคราะห์อิทธิพลของสภาพชอบไขมันต่อการตัดสินใจในการออกแบบ สิ่งเหล่านี้เป็นหลักการออกแบบเชิงระเบียบวิธีมากกว่าแนวทางทางคลินิก

History

สัมประสิทธิ์การแบ่งส่วนได้ย้ายจากเคมีกายภาพมาสู่การออกแบบยาในช่วงทศวรรษ 1960 และ 1970 เมื่อ Hansch และ Fujita แสดงให้เห็นว่าพารามิเตอร์ที่ไม่ชอบน้ำที่ได้จากการแบ่งส่วนระหว่างออกทานอลกับน้ำสามารถสัมพันธ์กับกิจกรรมทางชีวภาพได้ และ Leo และ Hansch ได้รวบรวมและให้เหตุผลข้อมูลการแบ่งส่วนอย่างเป็นระบบ ภายในปี 2001 สภาพชอบไขมันได้กลายเป็นเสาหลักของการออกแบบตามคุณสมบัติผ่านกฎห้าข้อของ Lipinski และต่อมามีการทบทวนเอกสารที่แสดงให้เห็นถึงอิทธิพลที่แพร่หลายและบางครั้งก็เป็นปัญหาต่อการตัดสินใจในการแพทย์เคมี

Debates

สภาพชอบไขมันที่เพิ่มขึ้นเรื่อยๆ กำลังทำให้คุณสมบัติของยาที่กำลังพัฒนาสูงเกินจริงหรือไม่?

การวิเคราะห์ได้โต้แย้งว่านักเคมีทางการแพทย์มีแนวโน้มที่จะเพิ่มสภาพชอบไขมันและน้ำหนักโมเลกุลเมื่อปรับปรุงฤทธิ์ ซึ่งทำให้การละลายและความจำเพาะลดลง มีการเสนอเมตริกประสิทธิภาพที่ปรับฤทธิ์สำหรับสภาพชอบไขมันเพื่อต่อต้านแนวโน้มนี้ แม้ว่าจะมีการถกเถียงกันว่าควรใช้ข้อจำกัดดังกล่าวอย่างเคร่งครัดเพียงใด

Key figures

• Corwin Hansch
• Albert Leo
• Toshio Fujita
• Christopher Lipinski
• Paul Leeson

Seminal works

• leo-hansch-1971
• hansch-fujita-1964
• lipinski-2001

Frequently asked questions

log P และ log D แตกต่างกันอย่างไร?

Log P คือสัมประสิทธิ์การแบ่งส่วนของสารประกอบในรูปที่เป็นกลางระหว่างออกทานอลกับน้ำ; log D คือสัมประสิทธิ์การกระจายตัวที่ค่า pH ที่ระบุซึ่งรวมถึงส่วนที่เป็นไอออนด้วย ดังนั้นสำหรับยาที่สามารถแตกตัวเป็นไอออนได้ log D จะแปรผันตามค่า pH ในขณะที่ log P ไม่แปรผัน

ทำไมสภาพชอบไขมันที่มากเกินไปจึงก่อให้เกิดปัญหาในการออกแบบยา?

สภาพชอบไขมันที่สูงมีแนวโน้มที่จะลดการละลายในน้ำ เพิ่มการจับที่ไม่จำเพาะเจาะจงและนอกเป้าหมาย เพิ่มการจับกับโปรตีนในพลาสมา และทำให้โมเลกุลเสี่ยงต่อการเกิดออกซิเดชันทางเมแทบอลิซึมมากขึ้น ดังนั้นฤทธิ์ที่ได้จากการเพิ่มสภาพชอบไขมันเพียงอย่างเดียวมักจะมาพร้อมกับข้อเสีย