การระบุและการสร้างแบบจำลองฟาร์มาโคฟอร์
ฟาร์มาโคฟอร์คือคำอธิบายเชิงนามธรรมของคุณสมบัติโมเลกุลที่สารประกอบต้องมี ในการจัดเรียงเชิงพื้นที่เฉพาะ เพื่อจับกับเป้าหมายและกระตุ้นหรือยับยั้งการตอบสนองทางชีวภาพ การระบุและการสร้างแบบจำลองฟาร์มาโคฟอร์จะกลั่นกรองความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและกิจกรรมให้เหลือเพียงคุณสมบัติการโต้ตอบที่จำเป็น ซึ่งเป็นแม่แบบสำหรับการทำความเข้าใจกิจกรรมและการค้นหาโมเลกุลที่ออกฤทธิ์ใหม่
Definition
ฟาร์มาโคฟอร์คือชุดของคุณสมบัติเชิงสเตอริกและอิเล็กทรอนิกส์ (เช่น ตัวให้และตัวรับพันธะไฮโดรเจน, กลุ่มที่มีประจุหรือแตกตัวเป็นไอออนได้, บริเวณที่ไม่ชอบน้ำ, และวงแหวนอะโรมาติก) และเรขาคณิตสามมิติสัมพัทธ์ที่จำเป็นสำหรับโมเลกุลในการโต้ตอบอย่างเหมาะสมกับเป้าหมายทางชีวภาพที่เฉพาะเจาะจงและเพื่อกระตุ้น (หรือยับยั้ง) การตอบสนองของมัน; แบบจำลองฟาร์มาโคฟอร์คือการแสดงผลด้วยคอมพิวเตอร์ของการจัดเรียงคุณสมบัตินั้น
Scope
เนื้อหานี้ครอบคลุมถึงฟาร์มาโคฟอร์คืออะไร คุณสมบัติทางเคมีประเภทต่างๆ ที่ฟาร์มาโคฟอร์จับได้ วิธีการสร้างแบบจำลองฟาร์มาโคฟอร์จากชุดของลิแกนด์ที่ออกฤทธิ์หรือจากโครงสร้างเป้าหมาย และวิธีการนำไปใช้ในการคัดกรองเสมือนจริงและการออกแบบ เป็นเอกสารอ้างอิงและสื่อการศึกษาเกี่ยวกับแนวคิดการสร้างแบบจำลอง ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก
Core questions
- คุณสมบัติโมเลกุลใดที่จำเป็นสำหรับการจับกับเป้าหมายที่กำหนด และมีการจัดเรียงอย่างไรในอวกาศ?
- จะอนุมานฟาร์มาโคฟอร์จากชุดของสารประกอบที่ออกฤทธิ์ที่ทราบได้อย่างไรเมื่อโครงสร้างเป้าหมายไม่เป็นที่ทราบ?
- จะสร้างฟาร์มาโคฟอร์โดยตรงจากตำแหน่งจับของเป้าหมายได้อย่างไรเมื่อทราบโครงสร้างของมัน?
- แบบจำลองฟาร์มาโคฟอร์ถูกนำมาใช้ในการคัดกรองและออกแบบโมเลกุลที่ออกฤทธิ์ใหม่ได้อย่างไร?
Key concepts
- คุณสมบัติฟาร์มาโคฟอร์ (ตัวให้, ตัวรับ, ไม่ชอบน้ำ, อะโรมาติก, ประจุ)
- การจัดเรียงคุณสมบัติเชิงพื้นที่และข้อจำกัดทางเรขาคณิต
- การสร้างแบบจำลองฟาร์มาโคฟอร์ที่อิงลิแกนด์
- การสร้างแบบจำลองฟาร์มาโคฟอร์ที่อิงโครงสร้าง
- สมมติฐานคุณสมบัติร่วม (คุณสมบัติที่ใช้ร่วมกัน)
- โครงสร้างที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพ
- การคัดกรองเสมือนจริงที่อิงฟาร์มาโคฟอร์
- ปริมาตรที่ถูกยกเว้น
Mechanisms
ฟาร์มาโคฟอร์จะสรุปปฏิสัมพันธ์แบบไม่ใช้พันธะโควาเลนต์ที่ลิแกนด์สร้างกับเป้าหมาย — พันธะไฮโดรเจน, การสัมผัสทางไฟฟ้าสถิตและไม่ชอบน้ำ, และปฏิสัมพันธ์อะโรมาติก — ให้เป็นชุดของคุณสมบัติที่จัดประเภทและวางตำแหน่งในสามมิติ เมื่อโครงสร้างเป้าหมายไม่เป็นที่ทราบ แบบจำลองที่อิงลิแกนด์จะถูกสร้างขึ้นโดยการซ้อนทับโมเลกุลที่ออกฤทธิ์หลายตัวในโครงสร้างที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่เป็นไปได้ และดึงคุณสมบัติและเรขาคณิตที่พวกมันมีร่วมกันออกมา; เมื่อโครงสร้างเป้าหมายพร้อมใช้งาน แบบจำลองที่อิงโครงสร้างจะถูกสร้างขึ้นจากสภาพแวดล้อมทางเคมีของตำแหน่งจับ บางครั้งได้รับคำแนะนำจากแผนที่ของตำแหน่งปฏิสัมพันธ์ที่เอื้ออำนวยต่อพลังงาน บริเวณปริมาตรที่ถูกยกเว้นจะทำเครื่องหมายพื้นที่ที่เป้าหมายครอบครอง ซึ่งลิแกนด์ต้องหลีกเลี่ยง แบบจำลองที่ได้จะทำหน้าที่เป็นคำถาม: โมเลกุลผู้สมัครจะถูกคัดกรองเพื่อหาโมเลกุลที่สามารถนำเสนอคุณสมบัติที่ตรงกันในการจัดเรียงที่ต้องการ โดยเชื่อมโยงฟาร์มาโคฟอร์กลับไปยังกิจกรรมที่คาดการณ์ไว้
Clinical relevance
แบบจำลองฟาร์มาโคฟอร์ช่วยอธิบายว่าเหตุใดสารประกอบที่มีโครงสร้างหลากหลายจึงสามารถมีกิจกรรมเดียวกันได้ และเป็นพื้นฐานเชิงเหตุผลในการค้นหาและออกแบบลิแกนด์ใหม่สำหรับเป้าหมาย เนื้อหาเป็นข้อมูลพื้นฐานทางการศึกษาเกี่ยวกับวิธีการออกแบบยาด้วยคอมพิวเตอร์; อธิบายว่าการจดจำโมเลกุลถูกสร้างแบบจำลองอย่างไร และไม่ใช่คำแนะนำสำหรับการใช้สารประกอบใดๆ ทางคลินิก
Evidence & guidelines
แนวคิดและวิธีการของฟาร์มาโคฟอร์ได้รับการบันทึกไว้ในวรรณกรรมทบทวนเกี่ยวกับการสร้างแบบจำลองฟาร์มาโคฟอร์และบทบาทในการค้นพบยา และในตำราอ้างอิงเคมีทางการแพทย์มาตรฐาน ซึ่งได้รับการสนับสนุนจากงานคำนวณพื้นฐานเกี่ยวกับการทำแผนที่ปฏิสัมพันธ์การจับที่เอื้ออำนวย สิ่งเหล่านี้เป็นหลักการออกแบบเชิงระเบียบวิธีมากกว่าแนวทางปฏิบัติทางคลินิก
History
แนวคิดฟาร์มาโคฟอร์ — ที่ว่าชุดของคุณสมบัติที่กำหนดในการจัดเรียงที่กำหนดเป็นพื้นฐานของกิจกรรม — มีรากฐานมาอย่างยาวนานในเคมีทางการแพทย์ และถูกทำให้เป็นเชิงคำนวณเมื่อการสร้างแบบจำลองโมเลกุลพัฒนาขึ้น วิธีการทำแผนที่ว่าเป้าหมายสร้างปฏิสัมพันธ์ที่เอื้ออำนวยที่ใด เช่น การวิเคราะห์โพรบแบบกริดของ Goodford ในปี 1985 สนับสนุนการให้เหตุผลที่อิงโครงสร้าง ในขณะที่แนวทางที่อิงลิแกนด์เติบโตขึ้นเพื่ออนุมานคุณสมบัติร่วมจากชุดของสารออกฤทธิ์ ภายในปี 2000 การสร้างแบบจำลองฟาร์มาโคฟอร์และการคัดกรองเสมือนจริงที่อิงฟาร์มาโคฟอร์ได้กลายเป็นเครื่องมือที่ได้รับการยอมรับ โดยมีการทบทวนที่สำรวจการใช้งานและข้อจำกัดของพวกมัน
Key figures
- Peter Gund
- Peter Goodford
- Sheng-Yong Yang
- Camille Wermuth
Related topics
Seminal works
- yang-2010
- goodford-1985
Frequently asked questions
- ฟาร์มาโคฟอร์คืออะไร?
- เป็นแบบจำลองเชิงนามธรรมของคุณสมบัติทางเคมี — เช่น ตัวให้และตัวรับพันธะไฮโดรเจน, กลุ่มที่มีประจุ, และบริเวณที่ไม่ชอบน้ำหรืออะโรมาติก — และการจัดเรียงสามมิติที่โมเลกุลต้องการเพื่อจับกับเป้าหมายเฉพาะและสร้างหรือยับยั้งผลกระทบของมัน มันจับสาระสำคัญของความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและกิจกรรมมากกว่าโครงสร้างเต็มรูปแบบของโมเลกุลใดๆ
- ความแตกต่างระหว่างการสร้างแบบจำลองฟาร์มาโคฟอร์ที่อิงลิแกนด์และการสร้างแบบจำลองที่อิงโครงสร้างคืออะไร?
- แบบจำลองที่อิงลิแกนด์ถูกสร้างขึ้นโดยการจัดเรียงโมเลกุลที่ออกฤทธิ์ที่ทราบหลายตัวและดึงคุณสมบัติที่พวกมันมีร่วมกันออกมา ใช้เมื่อโครงสร้างของเป้าหมายไม่เป็นที่ทราบ; แบบจำลองที่อิงโครงสร้างถูกสร้างขึ้นจากตำแหน่งจับของเป้าหมายโดยตรง ใช้เมื่อโครงสร้างนั้นพร้อมใช้งาน