ความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและฤทธิ์ทางชีวภาพ

ความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและฤทธิ์ทางชีวภาพ (SAR) อธิบายว่าโครงสร้างทางเคมีของสารประกอบกำหนดฤทธิ์ทางชีวภาพได้อย่างไร ในงานวิจัยผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ การวิเคราะห์ SAR จะอธิบายว่าทำไมโครงสร้างหลักหรือหมู่แทนที่บางอย่างจึงทำให้โมเลกุลมีฤทธิ์ชีวภาพ เป็นแนวทางในการปรับปรุงสารนำร่องจากธรรมชาติให้เหมาะสม และเป็นพื้นฐานของแบบจำลองเชิงปริมาณ (QSAR) ที่ใช้ในการออกแบบยาแผนปัจจุบัน

Definition

ความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและฤทธิ์ทางชีวภาพคือความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างโมเลกุลของสารประกอบทางเคมีกับฤทธิ์ทางชีวภาพ โดยที่การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างอย่างเป็นระบบจะทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่คาดการณ์ได้ในความแรง การเลือกจำเพาะ หรือคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาอื่นๆ

Scope

บทความนี้ครอบคลุมแนวคิดที่ว่าฤทธิ์ทางชีวภาพเป็นฟังก์ชันของโครงสร้างโมเลกุล การให้เหตุผลเชิงคุณภาพที่เชื่อมโยงหมู่ฟังก์ชันและสเตอริโอเคมีเข้ากับความแรงของยา ประเพณีเชิงปริมาณ (QSAR) ที่เริ่มต้นด้วยการวิเคราะห์ของ Hansch และการประยุกต์ใช้ SAR เพื่อปรับปรุงผลิตภัณฑ์ธรรมชาติที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพให้เหมาะสม เป็นข้อมูลอ้างอิงทางระเบียบวิธีวิจัย ไม่ใช่แนวทางทางคลินิก

Core questions

• ลักษณะโครงสร้างใดของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติที่รับผิดชอบต่อฤทธิ์ทางชีวภาพของมัน?
• สารนำร่องสามารถปรับเปลี่ยนได้อย่างไรเพื่อปรับปรุงความแรงหรือการเลือกจำเพาะ?
• ฤทธิ์ทางชีวภาพสามารถทำนายเชิงปริมาณได้จากตัวบ่งชี้โมเลกุลหรือไม่?

Key concepts

• ฟาร์มาโคฟอร์
• การมีส่วนร่วมของหมู่ฟังก์ชัน
• สเตอริโอเคมีและไครัลลิตี
• ความชอบไขมัน (logP)
• ตัวบ่งชี้โมเลกุล
• คุณสมบัติคล้ายยาตามกฎห้าข้อ
• การปรับปรุงสารนำร่องให้เหมาะสม

Key theories

การวิเคราะห์ของ Hansch (QSAR แบบคลาสสิก)

Hansch และ Fujita เสนอว่าฤทธิ์ทางชีวภาพสามารถเชื่อมโยงกับพารามิเตอร์ทางเคมีฟิสิกส์ — ความไม่ชอบน้ำ อิเล็กทรอนิกส์ และสเตอริก — ผ่านความสัมพันธ์เชิงเส้นของพลังงานอิสระ ซึ่งเป็นรากฐานของแนวทางความสัมพันธ์เชิงปริมาณระหว่างโครงสร้างและฤทธิ์ทางชีวภาพ

Mechanisms

ฤทธิ์ทางชีวภาพเกิดจากการเข้ากันและการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่างโมเลกุลกับเป้าหมาย ดังนั้นลักษณะโครงสร้างที่ควบคุมการจับกัน เช่น รูปร่าง การกระจายอิเล็กตรอน ตัวให้และตัวรับพันธะไฮโดรเจน ความไม่ชอบน้ำ และสเตอริโอเคมี จึงเป็นตัวกำหนดฤทธิ์ทางชีวภาพ การวิเคราะห์ SAR เชิงคุณภาพระบุว่าหมู่แทนที่ใดช่วยเพิ่มหรือกำจัดฤทธิ์ทางชีวภาพ ในขณะที่ SAR เชิงปริมาณ (QSAR) ตามแนวคิดของ Hansch และ Fujita จะเชื่อมโยงฤทธิ์ทางชีวภาพกับตัวบ่งชี้ทางเคมีฟิสิกส์ที่คำนวณได้ เพื่อสร้างแบบจำลองการทำนาย 'กฎ' เชิงประจักษ์ เช่น กฎห้าข้อของ Lipinski และเกณฑ์ของ Veber สรุปว่าคุณสมบัติของโมเลกุลเกี่ยวข้องกับการดูดซึมทางปากอย่างไร โดยให้ตัวกรองตามโครงสร้างในระหว่างการปรับปรุงให้เหมาะสม

Clinical relevance

การให้เหตุผลแบบ SAR อธิบายว่าสารนำร่องจากธรรมชาติถูกเปลี่ยนเป็นสารตั้งต้นยาที่ได้รับการปรับปรุงให้เหมาะสมได้อย่างไร และทำไมสารประกอบที่เกี่ยวข้องจึงมีฤทธิ์ทางชีวภาพที่แตกต่างกัน ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของการศึกษาเคมีทางการแพทย์และเภสัชเวท มันอธิบายว่าโครงสร้างโมเลกุลสัมพันธ์กับฤทธิ์ทางชีวภาพอย่างไร และเป็นกรอบอ้างอิง ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

ฐานข้อมูลหลักฐานส่วนใหญ่เป็นข้อมูลทางเคมีและคอมพิวเตอร์: ข้อมูลความแรงของการทดสอบทางชีวภาพที่วิเคราะห์เทียบกับการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง และแบบจำลอง QSAR เชิงทำนายที่ได้รับการตรวจสอบความถูกต้องในชุดข้อมูลทดสอบ หลักการเชิงประสบการณ์เกี่ยวกับคุณสมบัติคล้ายยา เช่น กฎห้าข้อและกฎของ Veber เป็นตัวกรองที่ใช้กันอย่างแพร่หลายมากกว่าแนวทางทางคลินิกที่เป็นทางการ

History

แนวคิดเกี่ยวกับความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและฤทธิ์ทางชีวภาพเชิงคุณภาพมีมาตั้งแต่เภสัชวิทยาในศตวรรษที่สิบเก้า แต่ยุคเชิงปริมาณเริ่มต้นขึ้นในปี 1964 เมื่อ Hansch และ Fujita นำเสนอความสัมพันธ์เชิงเส้นของพลังงานอิสระระหว่างฤทธิ์ทางชีวภาพและพารามิเตอร์ทางเคมีฟิสิกส์ ต่อมา หลักการเชิงประสบการณ์ตามคุณสมบัติ — กฎห้าข้อของ Lipinski (1997) และกฎของ Veber (2002) — ได้กลั่นกรองชุดข้อมูลขนาดใหญ่ให้เป็นแนวทางปฏิบัติ และ SAR/QSAR กลายเป็นหัวใจสำคัญในการปรับปรุงสารนำร่องทั้งแบบสังเคราะห์และผลิตภัณฑ์ธรรมชาติให้เหมาะสม

Debates

กฎคุณสมบัติคล้ายยาใช้กับผลิตภัณฑ์ธรรมชาติได้มากน้อยเพียงใด?

ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพหลายชนิดละเมิดกฎประเภท Lipinski แต่ยังคงมีฤทธิ์ทางปาก ดังนั้นการประยุกต์ใช้ตัวกรองตามคุณสมบัติกับพื้นที่เคมีของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติจึงเป็นที่ถกเถียงกันและถือเป็นแนวทางมากกว่าเกณฑ์ที่เข้มงวด

Key figures

• Corwin Hansch
• Toshio Fujita
• Christopher A. Lipinski

Seminal works

• hansch-fujita-1964
• lipinski-1997
• veber-2002

Frequently asked questions

SAR และ QSAR แตกต่างกันอย่างไร?

SAR คือการสังเกตทั่วไป ซึ่งมักเป็นเชิงคุณภาพ ว่าโครงสร้างเป็นตัวกำหนดฤทธิ์ทางชีวภาพ; QSAR (SAR เชิงปริมาณ) สร้างแบบจำลองทางคณิตศาสตร์ที่เชื่อมโยงฤทธิ์ทางชีวภาพกับตัวบ่งชี้โมเลกุลที่คำนวณได้ ทำให้สามารถทำนายฤทธิ์ทางชีวภาพสำหรับสารประกอบใหม่ได้

ทำไมผลิตภัณฑ์ธรรมชาติบางชนิดที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพจึงละเมิด 'กฎห้าข้อ'?

กฎคุณสมบัติคล้ายยาได้มาจากยาเม็ดสังเคราะห์เป็นหลัก; ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติสามารถถูกดูดซึมผ่านตัวขนส่ง หรือมีลักษณะโครงสร้างที่ช่วยให้มีฤทธิ์ทางชีวภาพได้แม้จะมีน้ำหนักโมเลกุลสูงกว่าหรือมีหมู่พันธะไฮโดรเจนมากกว่า ดังนั้นกฎเหล่านี้จึงเป็นแนวทางมากกว่าข้อจำกัดที่เด็ดขาด