การจำแนกเซลล์และการกำหนดสายเลือด

การจำแนกเซลล์ (Cell differentiation) คือกระบวนการที่เซลล์ที่มีความเชี่ยวชาญน้อยลงได้รับโครงสร้างและหน้าที่ของเซลล์ชนิดใดชนิดหนึ่ง และการกำหนดสายเลือด (lineage specification) คือการที่เซลล์มุ่งมั่นที่จะพัฒนาไปสู่ชะตากรรมเฉพาะอย่างต่อเนื่อง เริ่มต้นจากสภาวะ pluripotent เซลล์ตัวอ่อนจะถูกจำกัดทีละขั้นตอน โดยเริ่มจากสายเลือดกว้างๆ แล้วจึงจำเพาะเจาะจงเป็นเซลล์ชนิดต่างๆ เมื่อโปรแกรมควบคุมยีนกำหนดเอกลักษณ์ของเซลล์ การจำกัดศักยภาพที่ก้าวหน้าขึ้นนี้ ซึ่งขับเคลื่อนโดยสัญญาณและปัจจัยการถอดรหัส จะสร้างเซลล์ชนิดต่างๆ มากมายในร่างกายจากไข่ที่ปฏิสนธิเพียงเซลล์เดียว

Definition

การจำแนกเซลล์ (Cell differentiation) คือกระบวนการที่เซลล์ได้รับคุณสมบัติเฉพาะของเซลล์ชนิดใดชนิดหนึ่ง พร้อมด้วยรูปแบบการแสดงออกของยีนที่โดดเด่น การกำหนดสายเลือด (Lineage specification) คือการจำกัดศักยภาพในการพัฒนาของเซลล์อย่างต่อเนื่อง เมื่อเซลล์มุ่งมั่นที่จะพัฒนาไปสู่ชะตากรรมเฉพาะ ซึ่งท้ายที่สุดจะกลายเป็นเซลล์ที่จำแนกชนิดเฉพาะ

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมแนวคิดเรื่องศักยภาพ (potency) และการมุ่งมั่น (commitment) วิธีที่สัญญาณและเครือข่ายควบคุมยีนกำหนดและทำให้ชะตากรรมของเซลล์คงที่ และการแสดงให้เห็นว่าสถานะที่จำแนกแล้วสามารถถูกตั้งโปรแกรมใหม่ได้ เนื้อหานี้ถือว่าการจำแนกและการกำหนดสายเลือดเป็นหัวข้อทางโมเลกุลและเซลล์ และเป็นข้อมูลอ้างอิงและเพื่อการศึกษา ไม่ใช่แนวทางทางคลินิก

Core questions

• อะไรคือความแตกต่างระหว่างการกำหนด (specification), การมุ่งมั่น (commitment) และการจำแนกขั้นสุดท้าย (terminal differentiation)?
• สัญญาณและปัจจัยการถอดรหัสสร้างและทำให้ชะตากรรมของเซลล์คงที่ได้อย่างไร?
• เหตุใดศักยภาพในการพัฒนาจึงถูกจำกัดลงเรื่อยๆ?
• เอกลักษณ์ของเซลล์ที่จำแนกแล้วสามารถย้อนกลับหรือเปลี่ยนแปลงได้หรือไม่?

Key concepts

• ศักยภาพ (Potency): totipotency, pluripotency, multipotency
• การกำหนด (Specification) เทียบกับการตัดสินใจ (determination) (การมุ่งมั่น (commitment))
• การจำแนกขั้นสุดท้าย (Terminal differentiation)
• ปัจจัยการถอดรหัสที่กำหนดสายเลือด (Lineage-specifying transcription factors)
• การชักนำ (Induction) และความสามารถในการตอบสนอง (competence)
• เครือข่ายควบคุมยีน (Gene regulatory networks)
• การตั้งโปรแกรมเซลล์ใหม่ (Cellular reprogramming) และความยืดหยุ่น (plasticity)

Key theories

เครือข่ายควบคุมยีนกำหนดชะตากรรม

ชะตากรรมของเซลล์ถูกควบคุมโดยเครือข่ายควบคุมยีนแบบลำดับชั้น ซึ่งการรวมกันของปัจจัยการถอดรหัสที่กำหนดโดยสัญญาณนำเข้าและประวัติของเซลล์ จะกระตุ้นชุดยีนที่กำหนดแต่ละสายเลือดและทำให้สถานะที่จำแนกแล้วคงที่

การจำแนกเซลล์สามารถตั้งโปรแกรมใหม่ได้

การชักนำเซลล์ต้นกำเนิด pluripotent โดยการแนะนำชุดปัจจัยการถอดรหัสจำนวนน้อย แสดงให้เห็นว่าสถานะที่จำแนกแล้วไม่สามารถย้อนกลับไม่ได้ แต่ได้รับการรักษาโดยเครือข่ายควบคุมพื้นฐานที่สามารถรีเซ็ตได้ ซึ่งแสดงให้เห็นถึงความยืดหยุ่นของเอกลักษณ์ของเซลล์

Mechanisms

การจำแนกเซลล์ดำเนินไปเมื่อเซลล์เปลี่ยนจากศักยภาพที่กว้างไปสู่ศักยภาพที่จำกัด เซลล์ตัวอ่อนในระยะแรกเป็น pluripotent และสามารถสร้างเซลล์ได้หลายชนิด สัญญาณจากเซลล์และเนื้อเยื่อข้างเคียง ซึ่งรวมเข้ากับประวัติของเซลล์แต่ละเซลล์ จะกระตุ้นการทำงานของปัจจัยการถอดรหัสหลายชนิดที่กำหนดชะตากรรม ในตอนแรกเซลล์จะถูกกำหนด (specified) — มันจะดำเนินไปตามชะตากรรมหากไม่ถูกรบกวน แต่ยังสามารถถูกเปลี่ยนทิศทางได้ — และต่อมามันจะถูกกำหนดอย่างแน่นอน (determined or committed) ดังนั้นชะตากรรมของมันจึงถูกกำหนดไว้แล้วแม้ในสภาพแวดล้อมใหม่ ปัจจัยการถอดรหัสที่กำหนดสายเลือดจะเปิดใช้งานชุดยีนที่เป็นลักษณะเฉพาะของเซลล์ชนิดหนึ่ง และบ่อยครั้งผ่านการตอบสนองและ การเปลี่ยนแปลงของโครมาติน จะกำหนดเอกลักษณ์นั้นไว้ ในขณะที่ยับยั้งโปรแกรมทางเลือก ผลลัพธ์ที่ประสานกันของเครือข่ายควบคุมยีนเหล่านี้จะสร้างโครงสร้างและหน้าที่เฉพาะของเซลล์ปลายทาง การที่เซลล์ที่จำแนกแล้วสามารถถูกตั้งโปรแกรมใหม่ให้เป็น pluripotent ได้โดยการจัดหาปัจจัยการถอดรหัสที่กำหนด แสดงให้เห็นว่าสถานะดังกล่าวได้รับการรักษาอย่างแข็งขันมากกว่าที่จะสูญเสียไปอย่างถาวร ซึ่งเน้นย้ำถึงบทบาทสำคัญของเครือข่ายควบคุมในการระบุเอกลักษณ์ของเซลล์

Clinical relevance

ความเข้าใจว่าเซลล์มุ่งมั่นและรักษาเอกลักษณ์ของตนเองได้อย่างไรเป็นพื้นฐานของการแพทย์ฟื้นฟูและชีววิทยาเซลล์ต้นกำเนิด และเป็นข้อมูลในการตีความความผิดปกติที่การจำแนกเซลล์ถูกรบกวน เนื้อหานี้อธิบายกลไกเพื่อการอ้างอิงและการศึกษา และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษา

Evidence & guidelines

หลักฐานมาจากชีววิทยาการพัฒนาและเซลล์ต้นกำเนิด — การทำแผนที่ชะตากรรมทางคัพภะวิทยา การวิเคราะห์ทางพันธุกรรมและโมเลกุลของปัจจัยที่กำหนดสายเลือด และการทดลองการตั้งโปรแกรมใหม่ — ซึ่งสังเคราะห์ในวรรณกรรมทบทวนและตำราเรียนมากกว่าแนวทางทางคลินิก

History

คัพภะวิทยาแบบคลาสสิกได้แยกแยะเซลล์ที่ถูกกำหนดเพียงอย่างเดียวออกจากเซลล์ที่มุ่งมั่นอย่างถาวร และแนวคิดเรื่องภูมิทัศน์การพัฒนาได้จับภาพการจำกัดชะตากรรมที่ก้าวหน้า การทดลองการถ่ายโอนนิวเคลียสในภายหลังแสดงให้เห็นว่าเซลล์ที่จำแนกแล้วยังคงมีจีโนมที่สมบูรณ์ และยุคโมเลกุลได้กำหนดปัจจัยการถอดรหัสและเครือข่ายควบคุมยีนที่กำหนดสายเลือด การแสดงให้เห็นในปี 2006 ว่าปัจจัยเพียงไม่กี่อย่างสามารถตั้งโปรแกรมเซลล์ที่จำแนกแล้วให้เป็น pluripotent ได้ ทำให้เอกลักษณ์ของเซลล์ถูกกำหนดใหม่ว่าเป็นสถานะที่ได้รับการรักษาและย้อนกลับได้

Key figures

• Eric Davidson
• Shinya Yamanaka
• Conrad Waddington
• John Gurdon
• Norbert Perrimon

Seminal works

• davidson-2006
• takahashi-yamanaka-2006
• perrimon-2012

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างการกำหนด (specification) และการตัดสินใจ (determination) คืออะไร?

เซลล์ที่ถูกกำหนด (specified) จะดำเนินไปตามชะตากรรมหากอยู่ในสภาพแวดล้อมที่เป็นกลาง แต่ยังสามารถถูกเปลี่ยนทิศทางได้ด้วยสัญญาณใหม่ ในขณะที่เซลล์ที่ถูกตัดสินใจ (determined หรือ committed) จะรักษาสภาพของมันไว้แม้จะย้ายไปอยู่ในสภาพแวดล้อมที่แตกต่างกัน

ถ้าทุกเซลล์มี DNA เหมือนกัน ทำไมเซลล์จึงแตกต่างกัน?

เซลล์ที่จำแนกแล้วมีจีโนมเดียวกัน แต่แสดงออกยีนย่อยที่แตกต่างกัน การรวมกันของปัจจัยการถอดรหัสและสถานะโครมาตินที่ถูกเลือกในระหว่างการพัฒนาจะกำหนดว่ายีนใดทำงาน ซึ่งทำให้เซลล์แต่ละชนิดมีเอกลักษณ์เฉพาะตัว