พื้นฐานทางพันธุกรรมของโรคซับซ้อน

พื้นฐานทางพันธุกรรมของโรคซับซ้อนเกี่ยวข้องกับว่าความผิดปกติทั่วไป เช่น โรคเบาหวานชนิดที่ 2, โรคหลอดเลือดหัวใจ, และภาวะทางจิตเวชและภูมิต้านทานตนเองหลายชนิด เกิดขึ้นได้อย่างไรจากความหลากหลายทางพันธุกรรมหลายรูปแบบที่มีผลกระทบเล็กน้อยเป็นส่วนใหญ่ ซึ่งทำงานร่วมกับปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมและวิถีชีวิต แตกต่างจากโรคเมนเดลที่เกิดจากยีนเดี่ยว โรคซับซ้อนสะท้อนถึงแนวโน้มสะสมมากกว่าการกลายพันธุ์ที่เป็นสาเหตุเดียว และโครงสร้างทางพันธุกรรมของโรคเหล่านี้ส่วนใหญ่ได้รับการทำแผนที่ผ่านการศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนม

Definition

แนวโน้มทางพันธุกรรมต่อโรคซับซ้อนคือความน่าจะเป็นที่เพิ่มขึ้นของการเกิดความผิดปกติทั่วไปที่เกิดจากการทำงานร่วมกันของความหลากหลายทางพันธุกรรมหลายรูปแบบ ซึ่งแต่ละรูปแบบมักมีผลกระทบเล็กน้อย ร่วมกับปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม มากกว่าที่จะเกิดจากการกลายพันธุ์เดียวที่กำหนดผลลัพธ์ทั้งหมด

Scope

บทความนี้ครอบคลุมโครงสร้างทางพันธุกรรมของโรคซับซ้อนทั่วไป, สมมติฐานความหลากหลายแบบทั่วไปและความหลากหลายแบบหายาก, สิ่งที่การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมได้เปิดเผยและยังไม่ได้เปิดเผย, คำถามเกี่ยวกับพันธุกรรมที่หายไป, และแนวคิดเกี่ยวกับแนวโน้มทางพันธุกรรมในระดับประชากร บทความนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงและหัวข้อการศึกษา ไม่ใช่แนวทางการรักษาทางคลินิก

Core questions

• โครงสร้างทางพันธุกรรมใดที่อยู่เบื้องหลังโรคซับซ้อนทั่วไป — ผลกระทบขนาดใหญ่ไม่กี่อย่าง, ผลกระทบขนาดเล็กหลายอย่าง, หรือทั้งสองอย่าง?
• การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมมีส่วนช่วยอะไรบ้าง และมีข้อจำกัดอะไรบ้าง?
• เหตุใดพันธุกรรมส่วนใหญ่ของโรคซับซ้อนจึงยังไม่สามารถอธิบายได้ด้วยความหลากหลายที่ระบุ?
• ควรทำความเข้าใจแนวโน้มทางพันธุกรรมอย่างไรเมื่อเทียบกับปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมและวิถีชีวิต?

Key concepts

• แนวโน้มทางพันธุกรรม
• โครงสร้างทางพันธุกรรม
• ความหลากหลายแบบทั่วไปที่มีผลกระทบเล็กน้อย
• สมมติฐานความหลากหลายแบบหายาก
• การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนม
• พันธุกรรมที่หายไป
• ความเสี่ยงแบบ Polygenic

Key theories

สมมติฐานโรคทั่วไป–ความหลากหลายแบบทั่วไป

ข้อเสนอที่มีอิทธิพลนี้ระบุว่าความอ่อนแอต่อโรคทั่วไปส่วนใหญ่เกิดจากความหลากหลายทางพันธุกรรมที่ค่อนข้างทั่วไปและมีผลกระทบปานกลาง ซึ่งเป็นแรงจูงใจให้เกิดการศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนม ซึ่งยืนยันความหลากหลายดังกล่าวหลายรูปแบบในขณะที่ยังคงมีพันธุกรรมจำนวนมากที่ยังไม่สามารถอธิบายได้

สมมติฐานความหลากหลายแบบหายาก

Pritchard แย้งว่าส่วนสำคัญของความอ่อนแอต่อโรคซับซ้อนอาจเกิดจากความหลากหลายแบบหายากจำนวนมากที่มีผลกระทบแต่ละอย่างใหญ่กว่า ซึ่งเป็นทางเลือกที่กำหนดกรอบการถกเถียงอย่างต่อเนื่องเกี่ยวกับโครงสร้างของโรคซับซ้อน

Mechanisms

โรคซับซ้อนทั่วไปมักจะขาดตำแหน่งยีนที่เป็นสาเหตุเดียว แต่แนวโน้มจะสะสมจากความหลากหลายหลายรูปแบบที่แต่ละรูปแบบมีส่วนร่วมเล็กน้อย ซึ่งถูกปรับเปลี่ยนโดยการสัมผัสกับสิ่งแวดล้อมและโอกาส การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมจะสแกนจีโนมเพื่อหาความหลากหลายที่พบได้บ่อยในบุคคลที่เป็นโรคมากกว่าบุคคลที่ไม่เป็นโรค และได้ระบุความหลากหลายแบบทั่วไปจำนวนมาก ซึ่งมักจะอยู่ในบริเวณควบคุมยีนมากกว่าบริเวณที่เข้ารหัสโปรตีน ซึ่งชี้ให้เห็นถึงเครือข่ายการควบคุมยีนที่ถูกรบกวน เนื่องจากความหลากหลายแบบทั่วไปที่ระบุได้มักจะอธิบายได้เพียงบางส่วนของพันธุกรรมที่อนุมานได้จากครอบครัว ความสนใจจึงหันไปที่การมีส่วนร่วมเพิ่มเติมจากความหลากหลายแบบหายาก, ความหลากหลายเชิงโครงสร้าง, ปฏิกิริยาระหว่างกัน, และความเป็นไปได้ภายใต้มุมมองแบบ omnigenic ที่ผลกระทบกระจายไปทั่วหลายยีน

Clinical relevance

หัวข้อนี้เป็นพื้นฐานในการทำความเข้าใจความอ่อนแอทางพันธุกรรมต่อโรคทั่วไป และการตีความข้อมูลความเสี่ยงแบบ polygenic โดยเน้นย้ำว่าแนวโน้มทางพันธุกรรมเป็นแบบความน่าจะเป็นและทำงานร่วมกับปัจจัยที่สามารถปรับเปลี่ยนได้ ข้อมูลนี้ถูกนำเสนอเพื่อสนับสนุนการประเมินหลักฐานทางพันธุกรรมในระดับประชากร และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัย การพยากรณ์โรค หรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

โรคซับซ้อนเป็นสาเหตุหลักของภาระโรคเรื้อรังส่วนใหญ่ในประชากรส่วนใหญ่ การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมได้จัดทำรายการตำแหน่งยีนที่เกี่ยวข้องกับลักษณะและโรคหลายพันตำแหน่งในภาวะต่างๆ แม้ว่าการค้นพบส่วนใหญ่จนถึงปัจจุบันจะอยู่ในประชากรที่มีเชื้อสายยุโรป ซึ่งเป็นข้อจำกัดที่ได้รับการยอมรับสำหรับการประยุกต์ใช้ในวงกว้าง

History

การวางกรอบเบื้องต้นเน้นที่สมมติฐานโรคทั่วไป–ความหลากหลายแบบทั่วไป ซึ่งตรงข้ามกับทางเลือกความหลากหลายแบบหายากของ Pritchard ในปี 2001 การมาถึงของการจัดลำดับยีนแบบหนาแน่นและการศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมครั้งแรกตั้งแต่กลางทศวรรษ 2000 ได้สร้างรายการความหลากหลายความเสี่ยงแบบทั่วไปอย่างรวดเร็ว ซึ่งนำไปสู่การรับรู้ถึงพันธุกรรมที่หายไปในปี 2009 และทศวรรษของการปรับปรุงวิธีการและการพิจารณาว่าการศึกษาดังกล่าวเปิดเผยอะไรเกี่ยวกับชีววิทยาของโรค

Debates

ความหลากหลายแบบทั่วไปเทียบกับความหลากหลายแบบหายากในความอ่อนแอต่อโรคซับซ้อน

มีการถกเถียงกันมาตั้งแต่ก่อนยุคของการศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมว่าความหลากหลายแบบทั่วไปที่มีผลกระทบเล็กน้อยหรือความหลากหลายแบบหายากจำนวนมากมีอิทธิพลต่อความอ่อนแอต่อโรคซับซ้อนมากกว่ากัน หลักฐานปัจจุบันสนับสนุนบทบาทสำคัญของความหลากหลายแบบทั่วไปในขณะที่ยังคงเปิดโอกาสให้ความหลากหลายแบบหายากมีส่วนร่วม

การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมได้ให้ผลลัพธ์อะไรบ้าง?

ผลผลิตของการศึกษาความสัมพันธ์สำหรับข้อมูลเชิงลึกทางชีววิทยา การทำนายความเสี่ยง และการนำไปใช้ทางคลินิกได้รับการยกย่องและวิพากษ์วิจารณ์ รวมถึงข้อกังวลเกี่ยวกับความหลากหลายทางบรรพบุรุษที่จำกัดและขนาดผลกระทบแต่ละอย่างที่ปานกลาง

Key figures

• Jonathan Pritchard
• Teri Manolio
• Peter Visscher
• Eric Lander

Seminal works

• pritchard-2001
• manolio-2009
• visscher-2017

Frequently asked questions

พื้นฐานทางพันธุกรรมของโรคซับซ้อนแตกต่างจากโรคเมนเดลอย่างไร?

โรคเมนเดลโดยทั่วไปเกิดจากการกลายพันธุ์ที่มีผลกระทบสูงเพียงครั้งเดียวซึ่งส่วนใหญ่กำหนดภาวะนั้น ในขณะที่โรคซับซ้อนเกิดจากความหลากหลายหลายรูปแบบที่มีผลกระทบเล็กน้อยซึ่งทำงานร่วมกับปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม ดังนั้นจึงไม่มีความหลากหลายใดที่ชี้ขาดเพียงอย่างเดียว

หากโรคซับซ้อนมีหลายยีนที่เกี่ยวข้อง หมายความว่าเป็นโรคทางพันธุกรรมล้วนๆ หรือไม่?

ไม่ ความหลากหลายทางพันธุกรรมมีส่วนทำให้เกิดแนวโน้ม แต่ปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมและวิถีชีวิตก็มีบทบาทสำคัญเช่นกัน และความหลากหลายที่เกี่ยวข้องส่วนใหญ่แต่ละอย่างจะเปลี่ยนแปลงความเสี่ยงเพียงเล็กน้อยเท่านั้น