ลักษณะเชิงปริมาณและการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่ซับซ้อน

ลักษณะเชิงปริมาณและการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่ซับซ้อนอธิบายว่าลักษณะของมนุษย์หลายอย่าง เช่น ส่วนสูง ความดันโลหิต มวลกาย และความอ่อนแอต่อโรคทั่วไป ไม่ได้ถูกกำหนดโดยยีนเดี่ยวที่มีรูปแบบเมนเดลเลียนแบบง่าย แต่โดยการทำงานร่วมกันของยีนหลายตัวพร้อมกับอิทธิพลจากสิ่งแวดล้อม สาขาวิชานี้เชื่อมโยงพันธุศาสตร์เมนเดลเลียนแบบดั้งเดิมเข้ากับจีโนมิกส์เชิงสถิติและประชากรสมัยใหม่ โดยอธิบายว่าความแปรปรวนแบบต่อเนื่องเกิดขึ้นได้อย่างไร และมีการประมาณการพื้นฐานทางพันธุกรรมของความแปรปรวนนั้นอย่างไร

Definition

การถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่ซับซ้อน (เชิงปริมาณหรือพหุปัจจัย) หมายถึงฟีโนไทป์ที่ถูกกำหนดโดยการมีส่วนร่วมร่วมกันของความแปรปรวนในตำแหน่งทางพันธุกรรมหลายตำแหน่ง ซึ่งแต่ละตำแหน่งมักมีผลกระทบเล็กน้อย ร่วมกับปัจจัยทางสิ่งแวดล้อม ทำให้เกิดความแปรปรวนแบบต่อเนื่องหรือความเสี่ยงต่อโรคแบบไล่ระดับ แทนที่จะเป็นอัตราส่วนเมนเดลเลียนแบบแยกส่วน

Scope

สาขาวิชานี้ครอบคลุมลักษณะที่มีการกระจายตัวแบบต่อเนื่อง (เชิงปริมาณ) แบบจำลองพหุพันธุกรรมและพหุปัจจัยที่อธิบายลักษณะเหล่านี้ แนวคิดและการประมาณค่าการถ่ายทอดทางพันธุกรรม ปฏิสัมพันธ์ระหว่างยีนกับสิ่งแวดล้อม และโครงสร้างทางพันธุกรรมของโรคซับซ้อนทั่วไป โดยถือว่าสิ่งเหล่านี้เป็นหัวข้อทางระเบียบวิธีและแนวคิดภายในพันธุศาสตร์การแพทย์ มากกว่าที่จะเป็นแนวทางทางคลินิกสำหรับบุคคลใดบุคคลหนึ่ง

Sub-topics

• พื้นฐานทางพันธุกรรมของโรคซับซ้อน
• การถ่ายทอดทางพันธุกรรมและปฏิสัมพันธ์ระหว่างยีนกับสิ่งแวดล้อม
• การถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบหลายปัจจัย (ซับซ้อน)
• การถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรมแบบพหุยีน

Core questions

• อัลลีลเมนเดลเลียนแบบแยกส่วนในหลายตำแหน่งสามารถสร้างฟีโนไทป์แบบต่อเนื่องที่มีการกระจายตัวแบบปกติได้อย่างไร?
• การถ่ายทอดทางพันธุกรรมวัดอะไร และไม่ได้บอกอะไรเกี่ยวกับบุคคล?
• ยีนและสิ่งแวดล้อมร่วมกันกำหนดลักษณะที่ซับซ้อนและความเสี่ยงของโรคได้อย่างไร?
• เหตุใดการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของลักษณะที่ซับซ้อนส่วนใหญ่จึงยังไม่สามารถอธิบายได้ด้วยความแปรปรวนที่ระบุ?

Key concepts

• ลักษณะเชิงปริมาณ (ต่อเนื่อง)
• การถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบพหุพันธุกรรม
• การถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบพหุปัจจัย
• แบบจำลองความรับผิดชอบ-เกณฑ์
• การถ่ายทอดทางพันธุกรรม
• ปฏิสัมพันธ์ระหว่างยีนกับสิ่งแวดล้อม
• โครงสร้างทางพันธุกรรมของโรคทั่วไป
• การถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่หายไป

Key theories

แบบจำลองอนันต์ (พหุพันธุกรรม)

ฟิชเชอร์ได้ประนีประนอมการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบเมนเดลเลียนกับความแปรปรวนแบบต่อเนื่องที่นักชีวมาตรศึกษา โดยแสดงให้เห็นว่าผลกระทบแบบเสริมกันของตำแหน่งเมนเดลเลียนจำนวนมาก ซึ่งแต่ละตำแหน่งมีผลกระทบเล็กน้อย ทำให้เกิดการกระจายตัวของฟีโนไทป์แบบปกติโดยประมาณและความสัมพันธ์ที่สังเกตได้ระหว่างญาติ

แบบจำลองออมนิเจนิค

บอยล์ หลี่ และพริตชาร์ด เสนอว่าสำหรับลักษณะที่ซับซ้อนหลายอย่าง เครือข่ายการควบคุมมีความเชื่อมโยงกันมากจนยีนเกือบทั้งหมดที่แสดงออกในเซลล์ที่เกี่ยวข้องสามารถมีอิทธิพลต่อลักษณะนั้นได้ โดยมีจำนวนยีน 'หลัก' ที่ค่อนข้างน้อย และการมีส่วนร่วมที่กระจายตัวอย่างมากจากยีน 'ส่วนปลาย'

Mechanisms

เมื่อตำแหน่งทางพันธุกรรมหลายตำแหน่งแต่ละตำแหน่งมีส่วนร่วมเล็กน้อยแบบเสริมกันต่อลักษณะหนึ่ง ผลรวมของผลกระทบเหล่านี้ร่วมกับความแปรปรวนทางสิ่งแวดล้อมจะสร้างการกระจายตัวแบบต่อเนื่อง ซึ่งมักจะเป็นแบบปกติโดยประมาณ แทนที่จะเป็นหมวดหมู่ที่แยกจากกัน ฟิชเชอร์แสดงให้เห็นว่ากลไกพหุพันธุกรรมนี้สอดคล้องกับการแยกตัวแบบเมนเดลเลียนในแต่ละตำแหน่งอย่างสมบูรณ์ สำหรับโรค การกำหนดกรอบความรับผิดชอบ-เกณฑ์ (liability-threshold framing) ตั้งสมมติฐานว่ามีการกระจายตัวของความเสี่ยงแบบต่อเนื่อง โดยโรคจะปรากฏขึ้นเมื่อความรับผิดชอบข้ามเกณฑ์ สัดส่วนของความแปรปรวนของฟีโนไทป์ที่เกิดจากความแปรปรวนทางพันธุกรรมสรุปได้ด้วยการถ่ายทอดทางพันธุกรรม (heritability) แต่สิ่งนี้เป็นพารามิเตอร์ของประชากรที่ขึ้นอยู่กับความถี่ของอัลลีลและสิ่งแวดล้อมของประชากรที่ศึกษา และไม่ได้แบ่งแยกสาเหตุภายในบุคคลใดบุคคลหนึ่ง การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนม (genome-wide association studies) ได้ระบุความแปรปรวนทั่วไปหลายอย่างที่มีผลกระทบเล็กน้อย แต่สำหรับลักษณะส่วนใหญ่ สิ่งเหล่านี้อธิบายได้เพียงส่วนหนึ่งของการประมาณค่าการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่อิงครอบครัว ซึ่งเป็นช่องว่างที่เรียกว่าการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่หายไป (missing heritability)

Clinical relevance

ความเข้าใจเกี่ยวกับการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่ซับซ้อนเป็นพื้นฐานว่าพันธุศาสตร์ตีความความผิดปกติทั่วไปอย่างไร เช่น โรคเบาหวาน โรคหลอดเลือดหัวใจ และภาวะทางจิตเวชหลายอย่าง และแนวคิดเกี่ยวกับประวัติครอบครัวและคะแนนพหุพันธุกรรมที่เกิดขึ้นใหม่เป็นอย่างไร ที่นี่นำเสนอเป็นข้อมูลพื้นฐานสำหรับการประเมินหลักฐานและเหตุผลทางพันธุกรรม โดยอธิบายว่าความเสี่ยงถูกศึกษาในระดับประชากรอย่างไร แทนที่จะเป็นพื้นฐานสำหรับการวินิจฉัย การพยากรณ์โรค หรือการรักษาของแต่ละบุคคล

Epidemiology

โรคเรื้อรังที่พบบ่อยส่วนใหญ่และความแปรปรวนทางกายวิภาคและสรีรวิทยาปกติส่วนใหญ่เป็นไปตามรูปแบบที่ซับซ้อนมากกว่ารูปแบบเมนเดลเลียน ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่ซับซ้อนจึงมีความสำคัญต่อพันธุศาสตร์ของสุขภาพประชากร ความเสี่ยงของการเกิดซ้ำในญาติ ความสอดคล้องของฝาแฝด และการรวมกลุ่มในครอบครัว เป็นข้อสังเกตแบบดั้งเดิมที่เป็นแรงจูงใจให้เกิดแบบจำลองพหุปัจจัย

History

สาขาวิชานี้เติบโตขึ้นมาจากการประนีประนอมของเมนเดลลิซึมกับการศึกษาชีวมาตรของความแปรปรวนแบบต่อเนื่องในช่วงต้นศตวรรษที่ 20 บทความของฟิชเชอร์ในปี 1918 ได้ให้การสังเคราะห์ทางคณิตศาสตร์ และนักพันธุศาสตร์เชิงปริมาณในช่วงกลางศตวรรษ เช่น ฟอลโคเนอร์ ได้กำหนดการถ่ายทอดทางพันธุกรรมและแบบจำลองความรับผิดชอบ-เกณฑ์ให้เป็นทางการ ยุคจีโนมิกส์ตั้งแต่ต้นทศวรรษ 2000 ได้นำมาซึ่งการหาจีโนไทป์ที่หนาแน่นและการศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนม ซึ่งทำให้การประมาณค่าการถ่ายทอดทางพันธุกรรมมีความแม่นยำขึ้น และการรับรู้ว่าส่วนใหญ่ยังคงไม่สามารถอธิบายได้ และกระตุ้นให้เกิดแนวคิดทางสถาปัตยกรรมใหม่ๆ เช่น แบบจำลองออมนิเจนิค (omnigenic model)

Debates

อะไรคือสิ่งที่อธิบาย 'การถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่หายไป' ของลักษณะที่ซับซ้อน?

การศึกษาครอบครัวบ่งชี้ว่ามีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมสูงสำหรับลักษณะหลายอย่าง แต่ความแปรปรวนทั่วไปที่ระบุได้อธิบายได้เพียงส่วนน้อยเท่านั้น คำอธิบายที่เสนอ ได้แก่ ความแปรปรวนจำนวนมากที่ตรวจไม่พบซึ่งมีผลกระทบเล็กน้อยมาก ความแปรปรวนที่หายาก ความแปรปรวนเชิงโครงสร้าง ปฏิสัมพันธ์ระหว่างยีนกับยีนและยีนกับสิ่งแวดล้อม และการประเมินค่าการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่อิงครอบครัวสูงเกินไป

Key figures

• Ronald A. Fisher
• Sewall Wright
• Douglas Falconer
• Peter Visscher
• Jonathan Pritchard

Seminal works

• fisher-1918
• visscher-2008
• manolio-2009
• boyle-2017

Frequently asked questions

การถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่ซับซ้อนแตกต่างจากการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบเมนเดลเลียนอย่างไร?

การถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบเมนเดลเลียนเกี่ยวข้องกับยีนเดี่ยวที่สร้างรูปแบบการแยกตัวที่จดจำได้และฟีโนไทป์ที่แยกส่วน ในขณะที่การถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่ซับซ้อนเกี่ยวข้องกับยีนหลายตัวรวมกับปัจจัยทางสิ่งแวดล้อมที่ทำงานร่วมกัน ทำให้เกิดความแปรปรวนแบบต่อเนื่องหรือความเสี่ยงของโรคแบบไล่ระดับโดยไม่มีอัตราส่วนที่เรียบง่าย

การถ่ายทอดทางพันธุกรรมสูงหมายความว่าลักษณะนั้นไม่สามารถเปลี่ยนแปลงได้หรือไม่?

ไม่ การถ่ายทอดทางพันธุกรรมอธิบายส่วนแบ่งของความแปรปรวนในประชากรและสิ่งแวดล้อมที่เฉพาะเจาะจงซึ่งติดตามความแตกต่างทางพันธุกรรม ไม่ได้กำหนดลักษณะนั้นในแต่ละบุคคลและสามารถเปลี่ยนแปลงได้หากสิ่งแวดล้อมเปลี่ยนไป