ภูมิทัศน์เอพิจีเนติกและโทโพโลยีของแวดดิงตัน

ภูมิทัศน์เอพิจีเนติกเป็นอุปมาที่คงอยู่ของคอนราด แวดดิงตันสำหรับการพัฒนา: เซลล์ถูกเปรียบเสมือนลูกหินที่กลิ้งลงมาบนพื้นผิวที่เป็นร่องลึกซึ่งมีหุบเขาแตกแขนง โดยที่แต่ละหุบเขาแสดงถึงวิถีการพัฒนาที่เป็นไปได้ และร่องลึกที่ลึกลงไปแสดงถึงการกำหนดชะตากรรมที่ก้าวหน้า รูปร่างของภูมิทัศน์ — โทโพโลยีของมัน — ถูกกำหนดโดยเครือข่ายยีนและสถานะโครมาตินที่อยู่เบื้องหลัง และเส้นทางของลูกหินแสดงให้เห็นว่าเซลล์เลือกและรักษาสภาพเอกลักษณ์ได้อย่างไร

Definition

ภูมิทัศน์เอพิจีเนติกเป็นอุปมาเชิงโทโพโลยีที่การพัฒนาถูกแสดงเป็นการเคลื่อนที่ข้ามพื้นผิวของหุบเขาและสันเขา; หุบเขาสอดคล้องกับชะตากรรมของเซลล์ที่มั่นคง (attractors) สันเขาสอดคล้องกับอุปสรรคระหว่างชะตากรรม และรูปร่างของพื้นผิวถูกกำหนดโดยสถานะการควบคุมยีนและโครมาตินที่จำกัดวิถีของเซลล์

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมอุปมาภูมิทัศน์และการตีความใหม่ในปัจจุบัน: การทำให้เป็นช่องทาง (canalization) และความทนทานต่อการพัฒนา (developmental robustness) แนวคิดของสถานะดึงดูด (attractor states) สำหรับเซลล์ที่แตกต่างกัน อุปสรรคทางพลังงาน (เนินเขา) ระหว่างชะตากรรม และการจัดโปรแกรมใหม่ในการทดลองสอดคล้องกับการผลักเซลล์กลับขึ้นเนินหรือข้ามสันเขาได้อย่างไร หัวข้อนี้ถือว่าภูมิทัศน์เป็นกรอบแนวคิดที่เชื่อมโยงเครือข่ายการควบคุมยีนกับการตัดสินใจเกี่ยวกับชะตากรรมของเซลล์ โดยเป็นข้อมูลอ้างอิงมากกว่าแนวทางทางคลินิก

Core questions

• อะไรเป็นตัวกำหนดรูปร่างของหุบเขาและสันเขาของภูมิทัศน์การพัฒนา?
• การทำให้เป็นช่องทาง (canalization) ทำให้ผลลัพธ์ของการพัฒนาทนทานต่อการรบกวนได้อย่างไร?
• ในแง่ของภูมิทัศน์ การจัดโปรแกรมใหม่ของเซลล์ที่แตกต่างกันหมายความว่าอย่างไร?
• ชะตากรรมที่แตกต่างกันควรถูกมองว่าเป็นสถานะดึงดูดที่มั่นคงหรือไม่?

Key concepts

• อุปมาภูมิทัศน์เอพิจีเนติก
• การทำให้เป็นช่องทาง (canalization) และความทนทานต่อการพัฒนา
• หุบเขาเป็นสถานะดึงดูด
• สันเขาเป็นอุปสรรคชะตากรรม
• การจัดโปรแกรมใหม่เป็นการเคลื่อนที่ขึ้นเนิน
• การเปลี่ยนสภาพ (transdifferentiation) ข้ามหุบเขา

Key theories

การทำให้เป็นช่องทาง (Canalization)

แวดดิงตันเสนอว่าการพัฒนาได้รับการบัฟเฟอร์เพื่อให้เซลล์ไปถึงสถานะสุดท้ายเดียวกันได้อย่างน่าเชื่อถือ แม้จะมีความแปรปรวนทางพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อม; หุบเขาที่ลึกลงไปของภูมิทัศน์แสดงถึงความทนทานที่ถูกทำให้เป็นช่องทางของผลลัพธ์การพัฒนานี้

สถานะดึงดูดของเอกลักษณ์เซลล์

เซลล์ที่แตกต่างกันสามารถจำลองได้ว่าเป็นสถานะดึงดูดของเครือข่ายการควบคุมยีนที่อยู่เบื้องหลัง ซึ่งสอดคล้องกับพื้นหุบเขาในภูมิทัศน์; การเปลี่ยนผ่านระหว่างสถานะดึงดูดต้องข้ามอุปสรรค ซึ่งการทดลองการจัดโปรแกรมใหม่และการเปลี่ยนสภาพทำได้โดยการบังคับ

Mechanisms

ในภาพภูมิทัศน์ พื้นผิวไม่ได้ถูกกำหนดโดยแรงโน้มถ่วง แต่ถูกสร้างขึ้นโดยเครือข่ายการควบคุมยีนและสถานะโครมาตินของเซลล์: วงจรป้อนกลับระหว่างปัจจัยการถอดรหัสและเครื่องหมายโครมาตินที่เสริมแรงกันเองสร้างแอ่งที่มั่นคง (หุบเขา) ที่แยกจากกันด้วยอุปสรรค การพัฒนาจะดำเนินไปเมื่อเซลล์ลงสู่หุบเขาที่แคบลงเรื่อยๆ โดยกำหนดชะตากรรม การจัดโปรแกรมใหม่สอดคล้องกับการผลักเซลล์กลับข้ามสันเขา — ตัวอย่างเช่น การแสดงออกที่ถูกบังคับของปัจจัยที่กำหนดซึ่งรีเซ็ตเซลล์ที่แตกต่างกันให้เป็นเซลล์ต้นกำเนิดที่มีศักยภาพหลายอย่าง (pluripotency) ซึ่งแสดงให้เห็นว่าอุปสรรคของภูมิทัศน์สามารถเอาชนะได้ไม่ใช่เป็นสิ่งที่แน่นอน การเปลี่ยนสภาพ (transdifferentiation) แสดงถึงการเคลื่อนที่ด้านข้างจากหุบเขาหนึ่งไปยังอีกหุบเขาที่อยู่ติดกันโดยไม่ต้องกลับไปด้านบน

Clinical relevance

กรอบภูมิทัศน์เป็นพื้นฐานแนวคิดสำหรับกลยุทธ์เซลล์ต้นกำเนิดและเวชศาสตร์ฟื้นฟูที่มุ่งเปลี่ยนทิศทางชะตากรรมของเซลล์ และเป็นแนวทางในการทำความเข้าใจว่าเซลล์ได้รับและสูญเสียเอกลักษณ์ได้อย่างไร เป็นแบบจำลองอธิบายพฤติกรรมชะตากรรมของเซลล์และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

History

คอนราด แวดดิงตันได้นำเสนอภูมิทัศน์เอพิจีเนติกและแนวคิดของการทำให้เป็นช่องทาง (canalization) ในชีววิทยาทฤษฎีช่วงกลางศตวรรษที่ 20 ก่อนที่จะทราบถึงสารตั้งต้นระดับโมเลกุล อุปมานี้ได้รับการฟื้นฟูเมื่อชีววิทยาระดับโมเลกุลเปิดเผยว่าเครือข่ายการควบคุมยีนและสถานะโครมาตินทำให้ชะตากรรมของเซลล์มั่นคงได้อย่างไร โดยมีการทบทวนการจัดโปรแกรมใหม่ในการพัฒนา (Reik et al., 2001) และการเปลี่ยนแปลงสายเลือดที่ถูกบังคับ (Graf & Enver, 2009) ซึ่งตีความหุบเขาและสันเขาในเชิงกลไก การสาธิตการเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะพหุศักยภาพ (induced pluripotency) ของทาคาฮาชิและยามานากะในปี 2006 ได้ให้ภาพประกอบการทดลองที่โดดเด่นที่สุดของการผลักเซลล์กลับขึ้นไปบนภูมิทัศน์

Debates

อุปมาภูมิทัศน์เป็นแบบจำลองตามตัวอักษรหรือเป็นแนวคิดที่ช่วยในการทำความเข้าใจ?

บางคนถือว่าภูมิทัศน์เป็นแบบจำลองเชิงปริมาณที่สามารถอนุมานได้จากพลวัตของเครือข่ายการควบคุมยีนที่มีสถานะดึงดูดและอุปสรรคที่กำหนดได้ ในขณะที่บางคนมองว่าเป็นแนวคิดที่ช่วยในการทำความเข้าใจที่มีประโยชน์ ซึ่งไม่ควรอธิบายหุบเขาและสันเขามากเกินไป; สถานะของอุปมานี้ยังคงเป็นประเด็นถกเถียง

Key figures

• Conrad Waddington
• Shinya Yamanaka
• Thomas Graf
• Tariq Enver
• Wolf Reik

Seminal works

• waddington-1957
• takahashi-yamanaka-2006
• graf-enver-2009

Frequently asked questions

ภูมิทัศน์เอพิจีเนติกของแวดดิงตันคืออะไร?

เป็นอุปมาที่แสดงถึงการพัฒนาเสมือนลูกหินที่กลิ้งลงมาบนพื้นผิวที่เป็นร่องลึกซึ่งมีหุบเขาแตกแขนง; แต่ละหุบเขาคือชะตากรรมของเซลล์ที่เป็นไปได้ และร่องลึกที่ลึกลงไปแสดงถึงการกำหนดชะตากรรมที่ก้าวหน้า โดยพื้นผิวถูกกำหนดรูปร่างโดยสถานะการควบคุมยีนและโครมาตินของเซลล์

การจัดโปรแกรมใหม่เข้ากับภาพภูมิทัศน์ได้อย่างไร?

การจัดโปรแกรมใหม่สอดคล้องกับการผลักเซลล์กลับขึ้นไปบนภูมิทัศน์ — ข้ามสันเขาที่ปกติจะรักษาสภาพชะตากรรมให้มั่นคง — เช่นเดียวกับเมื่อปัจจัยที่กำหนดรีเซ็ตเซลล์ที่แตกต่างกันให้เป็นสถานะพหุศักยภาพที่ด้านบนของพื้นผิว