การกำหนดสายสัมพันธ์ของเซลล์

การกำหนดสายสัมพันธ์ของเซลล์เป็นกระบวนการที่เซลล์ต้นกำเนิดจะมุ่งมั่นไปสู่เส้นทางการพัฒนาหนึ่งในหลายทางเลือกที่มีอยู่ และค่อยๆ ลดศักยภาพของตนลง กลไกทางเอพิจีเนติกทำให้ความมุ่งมั่นเหล่านี้คงทน: เมื่อมีการเลือกสายสัมพันธ์ ยีนของสายสัมพันธ์นั้นจะถูกกระตุ้นและทำให้เสถียร ในขณะที่ยีนของชะตากรรมทางเลือกจะถูกกดทับอย่างถาวร เพื่อให้การตัดสินใจนั้นถูกจดจำผ่านการแบ่งเซลล์ครั้งต่อๆ ไป

Definition

การกำหนดสายสัมพันธ์ของเซลล์คือความมุ่งมั่นที่เสถียรทางเอพิจีเนติกของเซลล์ต้นกำเนิดต่อเส้นทางการเปลี่ยนแปลงสภาพที่เฉพาะเจาะจง ซึ่งทำได้โดยการกระตุ้นยีนที่เหมาะสมกับสายสัมพันธ์ และการกดทับยีนชะตากรรมทางเลือกที่สามารถถ่ายทอดได้ ซึ่งจะจำกัดศักยภาพการพัฒนาของเซลล์

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงวิธีการเลือกสายสัมพันธ์และการคงอยู่ของสายสัมพันธ์ด้วยกลไกทางเอพิจีเนติก: การแก้ไขยีนพัฒนาการที่พร้อมจะถูกกระตุ้นหรือยับยั้ง, ความสัมพันธ์ที่เสริมกันระหว่างการเมทิลเลชันของ DNA และเครื่องหมายฮิสโตน, บทบาทของเครือข่ายปัจจัยการถอดรหัสในการกำหนดชะตากรรม, และการแสดงให้เห็นว่าสถานะของสายสัมพันธ์สามารถถูกบังคับให้เปลี่ยนแปลงได้ หัวข้อนี้ถือว่าการกำหนดสายสัมพันธ์เป็นหัวข้อหนึ่งในสาขาเอพิจีเนติกของการเปลี่ยนแปลงสภาพเซลล์ โดยเป็นข้อมูลอ้างอิงมากกว่าคำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• เซลล์ต้นกำเนิดมุ่งมั่นสู่สายสัมพันธ์หนึ่งในหลายทางเลือกได้อย่างไร?
• อะไรที่ทำให้การเลือกสายสัมพันธ์สามารถถ่ายทอดได้ผ่านการแบ่งเซลล์?
• ยีนชะตากรรมทางเลือกถูกกดทับอย่างถาวรได้อย่างไร?
• สถานะสายสัมพันธ์ที่มุ่งมั่นแล้วสามารถย้อนกลับหรือเปลี่ยนทิศทางได้หรือไม่?

Key concepts

• การกำหนดสายสัมพันธ์และการจำกัดศักยภาพ
• การแก้ไขโดเมนแบบ bivalent
• การกดทับยีนชะตากรรมทางเลือกอย่างถาวร
• การเมทิลเลชันของ DNA ที่เสริมสร้างความมุ่งมั่น
• เครือข่ายปัจจัยการถอดรหัสของสายสัมพันธ์
• การเปลี่ยนสภาพเซลล์และการเปลี่ยนแปลงชะตากรรมที่ถูกบังคับ
• ความทรงจำทางเอพิจีเนติกของเอกลักษณ์เซลล์

Key theories

การชี้นำสายสัมพันธ์โดยปัจจัยการถอดรหัส

เอกลักษณ์ของสายสัมพันธ์ถูกชี้นำโดยเครือข่ายของปัจจัยการถอดรหัส ซึ่งการแสดงออกที่ถูกบังคับสามารถเปลี่ยนทิศทางเซลล์จากสายสัมพันธ์หนึ่งไปยังอีกสายสัมพันธ์หนึ่งได้ สิ่งนี้แสดงให้เห็นว่าชะตากรรมถูกกำหนดอย่างกระตือรือร้น และสถานะที่มุ่งมั่นแล้ว แม้จะเสถียร แต่ก็สามารถถูกเปลี่ยนแปลงได้โดยตัวควบคุมที่เหมาะสม

การแก้ไขโครมาตินที่พร้อมจะถูกกระตุ้นเมื่อมีการกำหนดสายสัมพันธ์

ยีนพัฒนาการแบบ bivalent ที่ถูกเก็บไว้ในสถานะพร้อมในเซลล์ต้นกำเนิดจะได้รับการแก้ไขในระหว่างการกำหนดสายสัมพันธ์ — ยีนของสายสัมพันธ์จะถูกกระตุ้นในขณะที่ยีนชะตากรรมทางเลือกจะได้รับการกดทับโดย Polycomb อย่างถาวร — ซึ่งเปลี่ยนสถานะพร้อมที่ย้อนกลับได้ให้เป็นสถานะที่มุ่งมั่นและถ่ายทอดได้

Mechanisms

การกำหนดสายสัมพันธ์เชื่อมโยงกิจกรรมของปัจจัยการถอดรหัสที่ชี้นำกับการเปลี่ยนแปลงของโครมาตินที่เสริมกันเอง เมื่อเซลล์ต้นกำเนิดมุ่งมั่น ปัจจัยการถอดรหัสที่จำเพาะต่อสายสัมพันธ์จะกระตุ้นยีนเป้าหมายและดึงดูดกลไกที่แก้ไขโปรโมเตอร์แบบ bivalent ที่พร้อมจะถูกกระตุ้นให้ไปสู่การกระตุ้น ในขณะที่ตัวควบคุมของสายสัมพันธ์ทางเลือกจะได้รับ H3K27me3 ที่เกิดจาก Polycomb ที่เสถียร และบ่อยครั้งมีการเมทิลเลชันของ DNA ที่ปิดกั้นการทำงานของยีนเหล่านั้น การเสริมแรงซึ่งกันและกันระหว่างการเมทิลเลชันของ DNA และเครื่องหมายฮิสโตนทำให้สถานะเหล่านี้สามารถถ่ายทอดได้ผ่านการแบ่งเซลล์ ซึ่งเป็นความทรงจำทางเอพิจีเนติกของเอกลักษณ์เซลล์ การที่ความมุ่งมั่นที่เกิดขึ้นนั้นเสถียรแต่ไม่สมบูรณ์นั้นแสดงให้เห็นได้จากการเปลี่ยนสภาพเซลล์ (transdifferentiation) ซึ่งการแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัสที่ถูกบังคับจะเปลี่ยนทิศทางของสายสัมพันธ์ที่มุ่งมั่นแล้วไปยังอีกสายสัมพันธ์หนึ่ง และโดยการเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะพหุศักยภาพ (induced pluripotency) ซึ่งเป็นการรีเซ็ตความมุ่งมั่นทั้งหมด

Clinical relevance

ความรู้เกี่ยวกับวิธีการสร้างและทำให้การกำหนดสายสัมพันธ์เสถียรเป็นพื้นฐานของการเปลี่ยนแปลงสภาพเซลล์ต้นกำเนิดแบบมีทิศทาง และความเข้าใจที่กว้างขึ้นเกี่ยวกับวิธีการรักษาหรือสูญเสียเอกลักษณ์ของเซลล์ หัวข้อนี้อธิบายกลไกการพัฒนา; เป็นการอธิบายชีววิทยาและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

History

แนวคิดที่ว่าการกำหนดสายสัมพันธ์ทั้งถูกชี้นำและทำให้เสถียรทางเอพิจีเนติกได้พัฒนาขึ้นเมื่อการศึกษาทางโมเลกุลเชื่อมโยงเครือข่ายปัจจัยการถอดรหัสเข้ากับสถานะโครมาตินที่ถ่ายทอดได้ บทวิจารณ์เกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงสายสัมพันธ์ที่ถูกบังคับ (Graf & Enver, 2009) ได้ยืนยันว่าชะตากรรมที่มุ่งมั่นแล้วสามารถถูกเปลี่ยนทิศทางได้โดยตัวควบคุมที่กำหนดไว้ ในขณะที่การค้นพบโดเมนแบบ bivalent (Bernstein et al., 2006) และกรอบแนวคิดที่เชื่อมโยงการเมทิลเลชันของ DNA เข้ากับเครื่องหมายฮิสโตน (Cedar & Bergman, 2009) ได้อธิบายว่ายีนที่พร้อมจะถูกกระตุ้นได้รับการแก้ไขอย่างไรและการกำหนดสายสัมพันธ์ถูกทำให้คงอยู่ได้อย่างไร งานวิจัยเรื่องการเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะพหุศักยภาพของ Takahashi และ Yamanaka ในปี 2006 แสดงให้เห็นว่าแม้แต่สถานะที่มุ่งมั่นอย่างสมบูรณ์ก็สามารถถูกรีเซ็ตได้

Debates

สถานะสายสัมพันธ์ที่มุ่งมั่นแล้วสามารถย้อนกลับได้มากน้อยเพียงใด?

การแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัสที่ถูกบังคับและการเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะพหุศักยภาพแสดงให้เห็นว่าสถานะที่มุ่งมั่นแล้วสามารถถูกเปลี่ยนทิศทางหรือรีเซ็ตได้ แต่การเกิดขึ้นของสิ่งนี้ในสิ่งมีชีวิต และความเข้มงวดของการบังคับใช้การกำหนดสายสัมพันธ์ตามธรรมชาติ ยังคงเป็นที่ถกเถียงกัน

Key figures

• Thomas Graf
• Tariq Enver
• Bradley Bernstein
• Howard Cedar
• Shinya Yamanaka

Seminal works

• graf-enver-2009
• bernstein-2006
• takahashi-yamanaka-2006

Frequently asked questions

อะไรที่ทำให้การเลือกสายสัมพันธ์ของเซลล์คงอยู่ถาวร?

เมื่อมีการเลือกสายสัมพันธ์แล้ว ยีนชะตากรรมทางเลือกจะถูกกดทับอย่างถาวรและเสริมกันเองโดยเครื่องหมาย Polycomb และการเมทิลเลชันของ DNA ในขณะที่ยีนของสายสัมพันธ์ยังคงทำงานอยู่ สถานะโครมาตินที่ถ่ายทอดได้เหล่านี้จะถูกคัดลอกผ่านการแบ่งเซลล์ ทำให้เซลล์มีความทรงจำทางเอพิจีเนติกเกี่ยวกับเอกลักษณ์ของมัน

เซลล์ที่มุ่งมั่นแล้วสามารถเปลี่ยนไปเป็นสายสัมพันธ์อื่นได้หรือไม่?

ได้ ภายใต้สภาวะการทดลอง การแสดงออกที่ถูกบังคับของปัจจัยการถอดรหัสที่กำหนดสายสัมพันธ์สามารถเปลี่ยนทิศทางเซลล์ชนิดหนึ่งที่มุ่งมั่นแล้วไปยังอีกชนิดหนึ่งได้ (transdifferentiation) และการตั้งโปรแกรมใหม่ให้เป็นภาวะพหุศักยภาพสามารถรีเซ็ตความมุ่งมั่นทั้งหมดได้ ซึ่งแสดงให้เห็นว่าสถานะนั้นเสถียรแต่ไม่สามารถย้อนกลับไม่ได้