การดื้อยาและการยับยั้งเอนไซม์เบต้า-แลคทาเมส

เอนไซม์เบต้า-แลคทาเมสเป็นเอนไซม์ของแบคทีเรียที่ไฮโดรไลซ์วงแหวนเบต้า-แลคแทมก่อนที่จะไปถึงเป้าหมาย และเป็นกลไกสำคัญที่สุดของการดื้อยาปฏิชีวนะกลุ่มนี้ สารยับยั้งเบต้า-แลคทาเมสเป็นโมเลกุลเสริมที่จับและยับยั้งเอนไซม์เหล่านี้ ซึ่งช่วยฟื้นฟูฤทธิ์ของยาเบต้า-แลคแทมที่เป็นคู่กัน

Definition

เอนไซม์เบต้า-แลคทาเมสเป็นเอนไซม์ที่เร่งปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของวงแหวนเบต้า-แลคแทม ทำให้ยาปฏิชีวนะไม่ทำงาน สารยับยั้งเบต้า-แลคทาเมสเป็นสารประกอบที่จับกับเอนไซม์เหล่านี้ (แบบโควาเลนต์หรือไม่ใช่โควาเลนต์) เพื่อปกป้องยาเบต้า-แลคแทมที่ให้ร่วมกัน

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมกลไกและการจำแนกประเภทของเอนไซม์เบต้า-แลคทาเมส การแพร่กระจายของเอนไซม์ชนิดขยายสเปกตรัมและเอนไซม์ที่ไฮโดรไลซ์คาร์บาเพเนม เคมีและเหตุผลของสารยับยั้งเบต้า-แลคทาเมส และบทบาทขององค์ประกอบทางพันธุกรรมเคลื่อนที่ในการแพร่กระจายการดื้อยา นี่คือภาพรวมอ้างอิงและไม่มีคำแนะนำในการสั่งยา

Core questions

• เอนไซม์เบต้า-แลคทาเมสทำให้ยาปฏิชีวนะเบต้า-แลคแทมไม่ทำงานได้อย่างไร?
• เอนไซม์เบต้า-แลคทาเมสถูกจำแนกอย่างไร และ ESBLs กับคาร์บาเพเนเมสคืออะไร?
• สารยับยั้งเบต้า-แลคทาเมสช่วยฟื้นฟูฤทธิ์ได้อย่างไร และเหตุใดจึงต้องใช้ร่วมกับยาเบต้า-แลคแทม?

Key concepts

• การไฮโดรไลซิสวงแหวนเบต้า-แลคแทม
• การจำแนกโมเลกุลของ Ambler (A, B, C, D)
• ซีรีนเบต้า-แลคทาเมส เทียบกับ เมทัลโล-เบต้า-แลคทาเมส
• เอนไซม์เบต้า-แลคทาเมสชนิดขยายสเปกตรัม (ESBLs)
• คาร์บาเพเนเมส
• สารยับยั้งเบต้า-แลคทาเมส
• การยับยั้งแบบฆ่าตัวตาย (อิงกลไก)
• องค์ประกอบทางพันธุกรรมเคลื่อนที่และการถ่ายทอดยีน

Mechanisms

เอนไซม์เบต้า-แลคทาเมสส่วนใหญ่เป็นซีรีนไฮโดรเลส ซึ่งเช่นเดียวกับโปรตีนที่จับกับเพนิซิลลิน จะสร้างอะซิล-เอนไซม์กับเบต้า-แลคแทม แต่จากนั้นจะไฮโดรไลซ์อย่างรวดเร็ว ทำให้เอนไซม์ที่ออกฤทธิ์กลับมาทำงานและทำลายยา ในขณะที่เมทัลโล-เบต้า-แลคทาเมสจะใช้ไอออนสังกะสีในการไฮโดรไลซ์วงแหวนแทน (Bush & Bradford, 2016) เอนไซม์เหล่านี้ถูกจัดกลุ่มตามการจำแนกโมเลกุลของ Ambler ออกเป็นซีรีนคลาส A, C และ D และเมทัลโลคลาส B ซึ่งเป็นแผนการที่จัดระเบียบช่วงของสารตั้งต้นและความไวต่อสารยับยั้ง เอนไซม์เบต้า-แลคทาเมสชนิดขยายสเปกตรัมจะขยายการไฮโดรไลซิสไปยังเซฟาโลสปอรินหลายชนิด และคาร์บาเพเนเมสจะขยายไปยังคาร์บาเพเนม (Fisher & Mobashery, 2016) สารยับยั้งเบต้า-แลคทาเมสแบบดั้งเดิม เช่น กรดคลาวูลานิก ทำหน้าที่เป็นสารยับยั้งแบบอิงกลไก ('ฆ่าตัวตาย') ที่ดักจับเอนไซม์ซีรีนที่อ่อนแอแบบโควาเลนต์ ในขณะที่สารยับยั้งไดอะซาไบไซโคลออกเทนและโบโรเนตที่ใหม่กว่าครอบคลุมเอนไซม์เพิ่มเติม เนื่องจากสารยับยั้งโดยทั่วไปไม่มีฤทธิ์ต้านแบคทีเรียที่มีประโยชน์ด้วยตัวเอง จึงมักถูกผสมร่วมกับยาเบต้า-แลคแทมที่เป็นคู่กัน (Drawz & Bonomo, 2010) การแพร่กระจายอย่างกว้างขวางของเอนไซม์เหล่านี้สะท้อนถึงการมียีนของพวกมันอยู่บนพลาสมิด ทรานสโพซอน และอินทีกรอนที่เคลื่อนที่ระหว่างแบคทีเรีย (Partridge et al., 2018)

Clinical relevance

เอนไซม์เบต้า-แลคทาเมสอธิบายถึงการสูญเสียฤทธิ์ของยาเบต้า-แลคแทมส่วนใหญ่เมื่อเวลาผ่านไป และการใช้สารยับยั้งร่วมกันเป็นกลยุทธ์หลักในการรักษายาเหล่านี้ หัวข้อนี้เป็นพื้นฐานสำหรับการสอนเรื่องการดื้อยาต้านจุลชีพและการบริหารจัดการยาปฏิชีวนะ ข้อมูลนี้อธิบายกลไกและประเภทของยาเพื่อการศึกษาและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจเรื่องขนาดยาหรือการรักษา

Epidemiology

การดื้อยาที่เกิดจากเอนไซม์เบต้า-แลคทาเมสเป็นปัญหาระดับโลก: เอนไซม์เบต้า-แลคทาเมสชนิดขยายสเปกตรัมแพร่หลายใน Enterobacterales และคาร์บาเพเนเมส (เอนไซม์ซีรีน เช่น KPC และเมทัลโล-เอนไซม์ เช่น NDM) ได้แพร่กระจายไปทั่วโลก การแพร่กระจายของพวกมันถูกขับเคลื่อนโดยองค์ประกอบทางพันธุกรรมเคลื่อนที่ที่ถ่ายทอดยีนดื้อยาภายในและข้ามสายพันธุ์ (Partridge et al., 2018; Bush & Bradford, 2016)

Evidence & guidelines

การตรวจจับและการรายงานเอนไซม์เบต้า-แลคทาเมสอาศัยการทดสอบฟีโนไทป์และโมเลกุลที่เป็นมาตรฐาน และจุดตัดจากหน่วยงานต่างๆ เช่น EUCAST และ CLSI ในขณะที่การเฝ้าระวังการดื้อยาเป็นข้อมูลสำหรับกรอบการบริหารจัดการยาปฏิชีวนะ ภาพรวมนี้สรุปเอนไซม์วิทยาพื้นฐานและกลยุทธ์การยับยั้งมากกว่าแนวทางปฏิบัติเฉพาะใดๆ

History

ปรากฏการณ์นี้มีมาก่อนการใช้เพนิซิลลินอย่างแพร่หลาย: Abraham และ Chain (1940) รายงานเอนไซม์แบคทีเรียที่สามารถทำลายเพนิซิลลิน ซึ่งเป็นการอธิบายครั้งแรกของสิ่งที่ต่อมาเป็นที่รู้จักในชื่อเบต้า-แลคทาเมส คลื่นของเอนไซม์ที่ตามมา — เพนิซิลลินเนสของสแตฟิโลคอคคัส, เอนไซม์สเปกตรัมกว้างที่อาศัยพลาสมิด, เอนไซม์เบต้า-แลคทาเมสชนิดขยายสเปกตรัม และคาร์บาเพเนเมส — เกิดขึ้นตามหลังยาเบต้า-แลคแทมชนิดใหม่แต่ละชนิด และสารยับยั้งเบต้า-แลคทาเมสได้รับการพัฒนาตั้งแต่ทศวรรษ 1970 เป็นต้นมาเพื่อต่อต้านพวกมัน (Drawz & Bonomo, 2010; Bush & Bradford, 2016)

Key figures

• Edward Abraham
• Ernst Chain
• Karen Bush
• Robert Bonomo

Seminal works

• abraham-chain-1940
• drawz-bonomo-2010
• bush-bradford-2016

Frequently asked questions

เอนไซม์เบต้า-แลคทาเมสทำหน้าที่อะไร?

เป็นเอนไซม์ของแบคทีเรียที่ไฮโดรไลซ์ (ทำลาย) วงแหวนเบต้า-แลคแทมของยาปฏิชีวนะ ทำให้ยาไม่ทำงานก่อนที่จะสามารถยับยั้งเป้าหมายทรานสเปปติเดสของผนังเซลล์ได้

เหตุใดจึงให้สารยับยั้งเบต้า-แลคทาเมสร่วมกับยาเบต้า-แลคแทม?

สารยับยั้งส่วนใหญ่มีฤทธิ์ต้านแบคทีเรียน้อยมากด้วยตัวเอง พวกมันจะจับและยับยั้งเอนไซม์เบต้า-แลคทาเมส เพื่อให้ยาเบต้า-แลคแทมที่เป็นคู่กันสามารถไปถึงเป้าหมายได้ ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมจึงมีการผสมร่วมกันแทนที่จะใช้เพียงอย่างเดียว