ยาปฏิชีวนะกลุ่มเบต้า-แลคแทมและสารยับยั้งการสังเคราะห์ผนังเซลล์
ยาปฏิชีวนะกลุ่มเบต้า-แลคแทมและสารยับยั้งการสังเคราะห์ผนังเซลล์เป็นสารต้านแบคทีเรียที่ออกฤทธิ์ฆ่าหรือยับยั้งแบคทีเรียโดยการรบกวนการประกอบผนังเซลล์เพปทิโดไกลแคน ยาปฏิชีวนะกลุ่มเบต้า-แลคแทม ได้แก่ เพนิซิลลิน, เซฟาโลสปอริน, คาร์บาเพเนม และโมโนแบคแทม มีวงแหวนเบต้า-แลคแทมสี่สมาชิกที่ทำปฏิกิริยาอะซิลเลชันกับโปรตีนจับเพนิซิลลินซึ่งรับผิดชอบในการเชื่อมโยงเพปทิโดไกลแคน และเป็นยาปฏิชีวนะที่ใช้กันอย่างแพร่หลายที่สุดในการแพทย์ทางคลินิก
Definition
สารยับยั้งการสังเคราะห์ผนังเซลล์เป็นยาต้านแบคทีเรียที่ขัดขวางขั้นตอนหนึ่งหรือหลายขั้นตอนของการสังเคราะห์ชีวภาพของเพปทิโดไกลแคนของแบคทีเรีย โดยกลุ่มเบต้า-แลคแทมเป็นกลุ่มย่อยหลัก ซึ่งกำหนดทางเคมีโดยวงแหวนเบต้า-แลคแทมที่ทำปฏิกิริยาซึ่งจะยับยั้งโดเมนทรานสเปปติเดสของโปรตีนจับเพนิซิลลินอย่างถาวร
Scope
เนื้อหาส่วนนี้จะให้ข้อมูลเบื้องต้นแก่ผู้อ่านเกี่ยวกับเคมีและเภสัชวิทยาของยาปฏิชีวนะที่ออกฤทธิ์ต่อผนังเซลล์: วงแหวนเบต้า-แลคแทมและกลไกการออกฤทธิ์, กลุ่มย่อยหลักของเบต้า-แลคแทม (เพนิซิลลิน, เซฟาโลสปอริน, คาร์บาเพเนม, โมโนแบคแทม), เอนไซม์เบต้า-แลคแทมเมสที่ไฮโดรไลซ์ยาเหล่านี้ และสารยับยั้งที่พัฒนาขึ้นเพื่อฟื้นฟูฤทธิ์ยา นี่คือภาพรวมอ้างอิงภายในเคมีบำบัดต้านจุลชีพและไม่ได้ให้คำแนะนำในการสั่งยาหรือขนาดยา
Sub-topics
Core questions
- วงแหวนเบต้า-แลคแทมยับยั้งโปรตีนจับเพนิซิลลินเพื่อขัดขวางการเชื่อมโยงผนังเซลล์ได้อย่างไร?
- อะไรคือความแตกต่างระหว่างเพนิซิลลิน, เซฟาโลสปอริน, คาร์บาเพเนม และโมโนแบคแทมในด้านโครงสร้างและสเปกตรัม?
- แบคทีเรียดื้อต่อเบต้า-แลคแทมได้อย่างไร และสารยับยั้งเบต้า-แลคแทมเมสต่อต้านการดื้อยานั้นได้อย่างไร?
Key concepts
- วงแหวนเบต้า-แลคแทม
- การสังเคราะห์เพปทิโดไกลแคน
- โปรตีนจับเพนิซิลลิน (PBPs)
- ทรานสเปปติเดชันและการเชื่อมโยง
- การออกฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรีย
- การไฮโดรไลซ์โดยเบต้า-แลคแทมเมส
- สารยับยั้งเบต้า-แลคแทมเมส
- การฆ่าเชื้อที่ขึ้นกับเวลา
Mechanisms
เบต้า-แลคแทมทำหน้าที่เป็นสารอะนาล็อกเชิงโครงสร้างของ D-alanyl-D-alanine ที่ปลายสุดของสารตั้งต้นเพปทิโดไกลแคน วงแหวนเบต้า-แลคแทมที่มีความเครียดจะทำปฏิกิริยาอะซิลเลชันกับซีรีนในตำแหน่งออกฤทธิ์ของโปรตีนจับเพนิซิลลิน (PBPs) ซึ่งเป็นเอนไซม์ทรานสเปปติเดสที่เชื่อมโยงสายไกลแคนที่อยู่ติดกัน ทำให้เอนไซม์ถูกยับยั้งอย่างถาวร (Sauvage et al., 2008) การสูญเสียการเชื่อมโยงจะทำให้ผนังเซลล์อ่อนแอลง และในแบคทีเรียที่กำลังแบ่งตัวอย่างแข็งขัน จะนำไปสู่การแตกสลาย การดื้อยาเกิดขึ้นส่วนใหญ่ผ่านเอนไซม์เบต้า-แลคแทมเมสที่ไฮโดรไลซ์วงแหวนก่อนที่จะไปถึงเป้าหมาย ผ่าน PBP ที่เปลี่ยนแปลงไปหรือได้รับมาซึ่งมีความสัมพันธ์ต่ำ และผ่านการลดการซึมผ่านหรือการขับออก (Fisher & Mobashery, 2016; Bush & Bradford, 2016) การค้นพบว่าแบคทีเรียสร้างเอนไซม์ที่ทำลายเพนิซิลลินได้ (Abraham & Chain, 1940) เป็นลางบอกเหตุถึงปัญหาการดื้อยาที่กำลังส่งผลกระทบต่อยาปฏิชีวนะกลุ่มนี้ทั้งหมดในปัจจุบัน
Clinical relevance
เบต้า-แลคแทมมีความสำคัญต่อการรักษาการติดเชื้อแบคทีเรียหลายชนิด และเป็นจุดอ้างอิงสำหรับการสอนเภสัชวิทยา เภสัชพลศาสตร์ และการดื้อยาต้านจุลชีพ การทำความเข้าใจกลไกการออกฤทธิ์ของยาเหล่านี้จะอธิบายทั้งประโยชน์ที่หลากหลายและรูปแบบการดื้อยาที่จำกัดประสิทธิภาพของยา บทความนี้อธิบายประเภทของยาและกลไกการออกฤทธิ์เพื่อวัตถุประสงค์ทางการศึกษา และไม่ใช่แหล่งข้อมูลสำหรับขนาดยาหรือคำแนะนำการรักษาเฉพาะบุคคล
Epidemiology
การดื้อยาเบต้า-แลคแทมเป็นหนึ่งในปัญหาที่สำคัญที่สุดในการบำบัดด้วยยาต้านจุลชีพทั่วโลก ซึ่งเกิดจากการแพร่กระจายของเบต้า-แลคแทมเมส (รวมถึงเอนไซม์ที่ออกฤทธิ์กว้างและเอนไซม์ที่ไฮโดรไลซ์คาร์บาเพเนม) และ PBP ที่มีความสัมพันธ์ต่ำ เช่น PBP2a ในเชื้อ Staphylococcus aureus ที่ดื้อต่อเมทิซิลลิน (Fisher & Mobashery, 2016) การเคลื่อนที่ของยีนดื้อยาบนพลาสมิดและองค์ประกอบทางพันธุกรรมอื่นๆ ได้เร่งการแพร่กระจายไปทั่วโลก
Evidence & guidelines
การใช้เบต้า-แลคแทมโดยอาศัยผลการทดสอบความไวของเชื้อนั้นยึดตามการทดสอบในหลอดทดลองที่เป็นมาตรฐานและค่าจุดตัดที่กำหนดโดยองค์กรต่างๆ เช่น EUCAST และ CLSI และการเฝ้าระวังระบาดวิทยาของเบต้า-แลคแทมเมสจะให้ข้อมูลสำหรับกรอบการรักษาแบบเชิงประจักษ์ ภาพรวมนี้สรุปหลักฐานเชิงกลไกและการจำแนกประเภทมากกว่าการนำเสนอแนวทางปฏิบัติทางคลินิกเฉพาะใดๆ
History
ยาปฏิชีวนะกลุ่มนี้เริ่มต้นจากการสังเกตเพนิซิลลินของ Alexander Fleming และการพัฒนาโดยกลุ่ม Oxford ในทศวรรษ 1940 เกือบจะทันที Abraham และ Chain (1940) ได้รายงานเอนไซม์แบคทีเรียที่สามารถทำลายเพนิซิลลินได้ ซึ่งเป็นการคาดการณ์ถึงการดื้อยาที่เกิดจากเบต้า-แลคแทมเมส ทศวรรษต่อมามีการพัฒนาเพนิซิลลินกึ่งสังเคราะห์, เซฟาโลสปอรินรุ่นต่อๆ มา, คาร์บาเพเนม และโมโนแบคแทม อะซิทรีโอนาม พร้อมด้วยสารยับยั้งเบต้า-แลคแทมเมสที่พัฒนาขึ้นเพื่อปกป้องยาเก่า (Bush & Bradford, 2016)
Key figures
- Ernst Chain
- Edward Abraham
- Karen Bush
- Shahriar Mobashery
Related topics
Seminal works
- abraham-chain-1940
- sauvage-2008
- bush-bradford-2016
Frequently asked questions
- ทำไมเบต้า-แลคแทมจึงถูกเรียกว่าสารยับยั้งการสังเคราะห์ผนังเซลล์?
- ยาเหล่านี้ขัดขวางขั้นตอนการเชื่อมโยงของการประกอบเพปทิโดไกลแคนของแบคทีเรียโดยการยับยั้งโปรตีนจับเพนิซิลลิน ทำให้ผนังเซลล์ไม่สามารถสร้างเสร็จสมบูรณ์ได้อย่างถูกต้อง ยาเหล่านี้ไม่ได้ออกฤทธิ์กับผนังเซลล์ที่สร้างเสร็จแล้ว
- กลุ่มย่อยหลักของเบต้า-แลคแทมมีอะไรบ้าง?
- เพนิซิลลิน, เซฟาโลสปอริน, คาร์บาเพเนม และโมโนแบคแทม ซึ่งทั้งหมดมีวงแหวนเบต้า-แลคแทมเหมือนกัน แต่แตกต่างกันในระบบวงแหวนที่หลอมรวมกัน, สเปกตรัม และความคงตัวต่อเบต้า-แลคแทมเมส