การกระจายตัวของยาและการจับกับโปรตีน

การกระจายตัวของยาคือการเคลื่อนที่แบบผันกลับได้ของยาจากระบบไหลเวียนโลหิตเข้าสู่เนื้อเยื่อและกลับคืนมา การกระจายตัวของยาขึ้นอยู่กับคุณสมบัติการละลายในไขมัน การจับกับโปรตีนในพลาสมา การจับกับส่วนประกอบของเนื้อเยื่อ และการไหลเวียนของเลือดในเนื้อเยื่อ ผลสุทธิจะสรุปได้ด้วยปริมาตรการกระจายตัวที่ปรากฏ

Definition

การกระจายตัวของยาคือการถ่ายโอนแบบผันกลับได้ของยาระหว่างระบบไหลเวียนโลหิตและเนื้อเยื่อ การจับกับโปรตีนคือการรวมตัวแบบผันกลับได้ของยากับโปรตีนในพลาสมาหรือเนื้อเยื่อ ซึ่งส่งผลต่อสัดส่วนของยาที่เป็นอิสระและพร้อมที่จะกระจายตัวและออกฤทธิ์

Scope

บทความนี้ครอบคลุมปัจจัยกำหนดการกระจายตัว แนวคิดของปริมาตรการกระจายตัวที่ปรากฏ การจับของยากับโปรตีนในพลาสมา เช่น อัลบูมินและอัลฟา-1-แอซิดไกลโคโปรตีน และหลักการของยาอิสระ เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงแนวคิดและไม่ได้ให้คำแนะนำในการให้ยา

Core questions

• ปัจจัยทางสรีรวิทยาและกายเคมีใดบ้างที่กำหนดว่ายาจะกระจายตัวเข้าสู่เนื้อเยื่อได้กว้างขวางเพียงใด?
• ปริมาตรการกระจายตัวที่ปรากฏหมายถึงอะไร และเหตุใดจึงสามารถเกินปริมาณน้ำในร่างกายทั้งหมดได้?
• การจับกับโปรตีนในพลาสมาส่งผลต่อความเข้มข้นของยาอิสระ (ไม่จับกับโปรตีน) อย่างไร?
• การเปลี่ยนแปลงในการจับกับโปรตีนจะเปลี่ยนแปลงการได้รับยาอย่างมีนัยสำคัญเมื่อใด?

Key concepts

• ปริมาตรการกระจายตัวที่ปรากฏ
• การจับกับโปรตีนในพลาสมา (อัลบูมิน, อัลฟา-1-แอซิดไกลโคโปรตีน)
• ส่วนที่เป็นอิสระ (ไม่จับกับโปรตีน)
• การจับกับเนื้อเยื่อและการแบ่งส่วน
• การกระจายตัวที่จำกัดด้วยการไหลเวียนของเลือดเทียบกับการซึมผ่าน
• กำแพงเลือดและสมองและการกระจายตัวที่จำกัด
• การกระจายตัวใหม่

Key theories

สมมติฐานยาอิสระ (ไม่จับกับโปรตีน)

หลักการที่ว่ามีเพียงยาอิสระเท่านั้นที่สามารถผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ กระจายตัวเข้าสู่เนื้อเยื่อ ถูกกำจัด และก่อให้เกิดผล ดังนั้นความเข้มข้นของยาอิสระ — ไม่ใช่ความเข้มข้นรวม — จึงเป็นปริมาณที่มีความสำคัญทางเภสัชวิทยา ซึ่งยังอธิบายได้ว่าเหตุใดการเปลี่ยนแปลงการจับกับโปรตีนมักมีผลสุทธิที่เล็กกว่าที่การเปลี่ยนแปลงความเข้มข้นรวมบ่งชี้

Mechanisms

หลังจากเข้าสู่กระแสเลือด ยาจะกระจายตัวระหว่างพลาสมาและเนื้อเยื่อตามการไหลเวียนของเลือด ความสามารถในการผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ และความสัมพันธ์สัมพัทธ์กับส่วนประกอบของเนื้อเยื่อและพลาสมา ยาหลายชนิดจับกับโปรตีนในพลาสมาแบบผันกลับได้ — ยาที่เป็นกรดและเป็นกลางส่วนใหญ่จับกับอัลบูมิน ยาที่เป็นด่างจับกับอัลฟา-1-แอซิดไกลโคโปรตีน — และมีเพียงส่วนที่ไม่จับกับโปรตีนเท่านั้นที่สามารถออกจากระบบไหลเวียนโลหิต ไปยังตำแหน่งออกฤทธิ์ และถูกกำจัดออกไป ปริมาตรการกระจายตัวที่ปรากฏสัมพันธ์กับปริมาณยาในร่างกายกับความเข้มข้นในพลาสมา การจับกับเนื้อเยื่ออย่างกว้างขวางทำให้ปริมาตรนี้มีขนาดใหญ่ (บางครั้งเกินปริมาณน้ำในร่างกายมาก) ในขณะที่การจับกับพลาสมาอย่างกว้างขวางมักจะทำให้ปริมาตรนี้มีขนาดเล็ก เนื่องจากการกำจัดและความเข้มข้นของยาอิสระมีการปรับเปลี่ยน การเปลี่ยนแปลงในการจับกับโปรตีนในพลาสมามักจะเปลี่ยนความเข้มข้นรวมมากกว่าที่จะเปลี่ยนความเข้มข้นของยาอิสระที่ควบคุมผลกระทบ

Clinical relevance

การกระจายตัวและการจับกับโปรตีนมีผลต่อความสัมพันธ์ระหว่างการได้รับยาและความเข้มข้นในพลาสมา และตำแหน่งที่ยาจะสะสมในร่างกาย ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของการตีความการวัดความเข้มข้น บทความนี้อธิบายหลักการเหล่านั้นเพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิงและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจให้ยาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

หลักการของยาอิสระและบทบาทของการจับกับโปรตีนได้รับการกำหนดไว้ในตำราเภสัชจลนศาสตร์ทางคลินิกมาตรฐานและมีการกล่าวถึงในวรรณกรรมทางคลินิก นอกจากนี้ งานของ International Transporter Consortium ยังได้กำหนดกรอบว่าตัวขนส่งสามารถควบคุมการกระจายตัวเฉพาะเนื้อเยื่อในการพัฒนายาได้อย่างไร

History

ปริมาตรการกระจายตัวที่ปรากฏเกิดขึ้นจากการวิเคราะห์แบบแบ่งส่วนของข้อมูลความเข้มข้นในพลาสมาเทียบกับเวลา เพื่อเป็นวิธีเชื่อมโยงขนาดยากับความเข้มข้น การตระหนักว่ามีเพียงยาอิสระเท่านั้นที่ออกฤทธิ์และถูกกำจัดได้ — หลักการของยาอิสระ — ได้ชี้แจงผลสุทธิที่จำกัดของการเปลี่ยนแปลงการจับกับโปรตีนหลายอย่าง ซึ่งเป็นการแก้ไขแนวโน้มก่อนหน้านี้ที่ตีความการเปลี่ยนแปลงความเข้มข้นรวมมากเกินไป งานวิจัยในภายหลังเกี่ยวกับตัวขนส่งผ่านเยื่อหุ้มเซลล์แสดงให้เห็นว่าการกระจายตัวเข้าสู่เนื้อเยื่อเฉพาะสามารถเกิดจากการขนส่งโดยตัวพาได้ ไม่ใช่เพียงแค่การแพร่แบบพาสซีฟเท่านั้น

Debates

ปฏิกิริยาการแทนที่การจับกับโปรตีนมีความสำคัญทางคลินิกเพียงใด?

การแทนที่จากโปรตีนในพลาสมาจะเพิ่มสัดส่วนของยาอิสระชั่วคราว แต่การกระจายตัวและการกำจัดที่ชดเชยกันมักจะทำให้ความเข้มข้นของยาอิสระกลับสู่ระดับพื้นฐาน ดังนั้นความสำคัญทางคลินิกของปฏิกิริยาการแทนที่การจับกับโปรตีนส่วนใหญ่จึงมีจำกัดมากกว่าที่เคยสันนิษฐานไว้

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas N. Tozer
• Leslie Z. Benet
• Jason A. Roberts

Seminal works

• roberts-2012
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

เหตุใดปริมาตรการกระจายตัวจึงสามารถใหญ่กว่าตัวร่างกายเองได้?

ปริมาตรการกระจายตัวเป็นปริมาตรที่ปรากฏ (ทางคณิตศาสตร์) ที่เชื่อมโยงปริมาณยาในร่างกายกับความเข้มข้นในพลาสมา เมื่อยาจับกับเนื้อเยื่ออย่างกว้างขวาง จะมีเหลือน้อยมากในพลาสมา ดังนั้นปริมาตรที่คำนวณได้จึงสามารถเป็นได้หลายเท่าของปริมาณน้ำในร่างกายทั้งหมด

มีเพียงยาที่จับกับโปรตีนหรือยาอิสระเท่านั้นที่ออกฤทธิ์?

มีเพียงยาอิสระ (ไม่จับกับโปรตีน) เท่านั้นที่สามารถออกจากระบบไหลเวียนโลหิต ไปยังเป้าหมาย และถูกกำจัดออกไป ดังนั้นความเข้มข้นของยาอิสระจึงมีความเกี่ยวข้องทางเภสัชวิทยา ยาที่จับกับโปรตีนทำหน้าที่เป็นแหล่งสะสมที่ผันกลับได้