ยีนโฮมีโอบ็อกซ์และการแสดงออกของยีนในการพัฒนา

ยีนโฮมีโอบ็อกซ์ (Homeobox genes) เข้ารหัสปัจจัยการถอดรหัส (transcription factors) ที่มีบริเวณจับกับดีเอ็นเอที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้ (conserved DNA-binding region) ซึ่งเรียกว่า โฮมีโอโดเมน (homeodomain) และทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมหลักของการแสดงออกของยีนในการพัฒนา (developmental gene expression) ในบรรดายีนเหล่านี้ ยีนฮอกซ์ (Hox genes) กำหนดเอกลักษณ์ตำแหน่งตามแนวแกนจากศีรษะถึงหางของร่างกาย โดยกำหนดว่าแต่ละบริเวณจะกลายเป็นอะไร ด้วยการเปิดและปิดชุดยีนปลายน้ำ (downstream genes) ในรูปแบบที่จัดเรียงตามพื้นที่ ยีนโฮมีโอบ็อกซ์จะเปลี่ยนตำแหน่งตามแนวแกนให้เป็นเอกลักษณ์ของส่วนต่างๆ เนื้อเยื่อ และอวัยวะ

Definition

โฮมีโอบ็อกซ์ (homeobox) คือลำดับดีเอ็นเอที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้ (conserved DNA sequence) ซึ่งมีความยาวประมาณ 180 คู่เบส ที่เข้ารหัสโฮมีโอโดเมน (homeodomain) ซึ่งเป็นโครงสร้างโปรตีนที่จับกับดีเอ็นเอ (DNA-binding protein motif) ยีนโฮมีโอบ็อกซ์ (Homeobox genes) คือยีนที่มีลำดับนี้ โดยจะเข้ารหัสปัจจัยการถอดรหัส (transcription factors) รวมถึงตระกูลฮอกซ์ (Hox family) ที่ควบคุมการแสดงออกเชิงพื้นที่ของยีนในการพัฒนา และกำหนดเอกลักษณ์เฉพาะภูมิภาคตามแนวแกนของร่างกาย

Scope

บทความนี้ครอบคลุมโครงสร้างและหน้าที่ของโฮมีโอบ็อกซ์และโฮมีโอโดเมน การจัดระเบียบและการแสดงออกร่วมกันของกลุ่มยีนฮอกซ์ (Hox gene clusters) วิธีที่ปัจจัยการถอดรหัสเหล่านี้ควบคุมการแสดงออกของยีนในการพัฒนา และการอนุรักษ์อย่างลึกซึ้งในสัตว์ต่างๆ บทความนี้ถือว่ายีนโฮมีโอบ็อกซ์เป็นหัวข้อระดับโมเลกุลในชีววิทยาการพัฒนา และเป็นข้อมูลอ้างอิงและเพื่อการศึกษา ไม่ใช่แนวทางปฏิบัติทางคลินิก

Core questions

• โฮมีโอโดเมนคืออะไร และจับกับดีเอ็นเอเพื่อควบคุมการถอดรหัสได้อย่างไร?
• ยีนฮอกซ์กำหนดเอกลักษณ์ตามแนวแกนหน้า-หลังได้อย่างไร?
• ทำไมยีนฮอกซ์จึงจัดเรียงเป็นกลุ่ม และการจัดเรียงร่วมกันคืออะไร?
• ยีนโฮมีโอบ็อกซ์ได้รับการอนุรักษ์ไว้มากน้อยเพียงใดในอาณาจักรสัตว์?

Key concepts

• โครงสร้างโฮมีโอโดเมนที่จับกับดีเอ็นเอ
• ยีนฮอกซ์และการเปลี่ยนแปลงแบบโฮมีโอติก
• การจัดเรียงร่วมกันเชิงพื้นที่ของกลุ่มยีนฮอกซ์
• เอกลักษณ์ตามแนวแกนหน้า-หลัง
• การควบคุมชุดยีนเป้าหมายโดยปัจจัยการถอดรหัส
• การอนุรักษ์ทางวิวัฒนาการในสัตว์

Key theories

การจัดเรียงร่วมกันของยีนฮอกซ์และเอกลักษณ์ตามแนวแกน

ยีนฮอกซ์จัดเรียงเป็นกลุ่มโครโมโซมซึ่งลำดับของยีนสอดคล้องกับลำดับของบริเวณร่างกายที่ยีนเหล่านี้ควบคุมตามแนวแกนหน้า-หลัง ดังนั้นตำแหน่งของยีนในกลุ่มจึงทำนายได้ว่าจะแสดงออกที่ไหนและเมื่อใด และกำหนดเอกลักษณ์ของส่วนใด

การอนุรักษ์โฮมีโอบ็อกซ์

การค้นพบว่าลำดับโฮมีโอบ็อกซ์ที่พบในยีนโฮมีโอติกของแมลงวันมีร่วมกันในสัตว์ที่มีความสัมพันธ์ห่างไกลกัน เผยให้เห็นว่าตระกูลปัจจัยการถอดรหัสควบคุมที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้สร้างรูปแบบแกนกลางของร่างกายตลอดอาณาจักรสัตว์

Mechanisms

ยีนโฮมีโอบ็อกซ์เข้ารหัสปัจจัยการถอดรหัสซึ่งโฮมีโอโดเมนพับตัวเป็นโครงสร้างเกลียว-เลี้ยว-เกลียว (helix-turn-helix) ที่จับกับลำดับดีเอ็นเอจำเพาะในบริเวณควบคุมของยีนเป้าหมาย ด้วยการจับกับลำดับเหล่านี้ โปรตีนโฮมีโอโดเมนจะกระตุ้นหรือยับยั้งชุดยีนปลายน้ำ ซึ่งจะควบคุมโปรแกรมการพัฒนาของเซลล์ที่ยีนเหล่านี้แสดงออก กลุ่มยีนฮอกซ์จัดเรียงเป็นกลุ่มโครโมโซมซึ่งลำดับของยีนสะท้อนลำดับจากส่วนหน้าไปส่วนหลังของบริเวณที่ยีนเหล่านี้สร้างรูปแบบ ซึ่งเป็นคุณสมบัติที่เรียกว่า การจัดเรียงร่วมกันเชิงพื้นที่ (spatial colinearity) ดังนั้นแต่ละบริเวณของร่างกายจึงแสดงออกถึงการรวมกันของยีนฮอกซ์ที่เฉพาะเจาะจงซึ่งกำหนดเอกลักษณ์ของบริเวณนั้น การสูญเสียหรือการแสดงออกผิดที่ของยีนฮอกซ์สามารถเปลี่ยนส่วนหนึ่งของร่างกายให้คล้ายกับอีกส่วนหนึ่งได้ ซึ่งเป็นการเปลี่ยนแปลงแบบโฮมีโอติก (homeotic transformation) ที่แสดงให้เห็นว่ายีนเหล่านี้ทำหน้าที่เป็นตัวเลือกของเอกลักษณ์เฉพาะภูมิภาค โฮมีโอบ็อกซ์ได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างมาก ดังนั้นตรรกะเดียวกันของการสร้างรูปแบบตามแนวแกนจึงทำงานในสัตว์ที่แตกต่างกันอย่างกว้างขวาง

Clinical relevance

การกลายพันธุ์ในยีนโฮมีโอบ็อกซ์มีความเกี่ยวข้องกับความผิดปกติแต่กำเนิดหลายชนิดที่ส่งผลต่อแขนขา โครงกระดูกแกนกลาง และอวัยวะ และมีการสังเกตการแสดงออกที่เปลี่ยนแปลงไปของยีนโฮมีโอบ็อกซ์บางชนิดในโรคมะเร็ง บทความนี้อธิบายหน้าที่ระดับโมเลกุลเพื่อการอ้างอิงและการศึกษา และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษา

Evidence & guidelines

หลักฐานอ้างอิงจากการศึกษาพันธุศาสตร์และชีววิทยาระดับโมเลกุลในสิ่งมีชีวิตต้นแบบ เช่น การกลายพันธุ์แบบโฮมีโอติกแบบคลาสสิกในแมลงวันผลไม้ การศึกษาลำดับและการแสดงออกของกลุ่มยีนฮอกซ์ และการจัดการยีนเป้าหมายในสัตว์มีกระดูกสันหลัง ซึ่งสังเคราะห์ขึ้นในวรรณกรรมทบทวนและตำราเรียน แทนที่จะเป็นแนวทางปฏิบัติทางคลินิก

History

การวิเคราะห์คอมเพล็กซ์ไบโธแรกซ์ (bithorax complex) ในแมลงวันผลไม้ของ Edward Lewis แสดงให้เห็นว่ากลุ่มยีนควบคุมเอกลักษณ์ของส่วนต่างๆ ตามร่างกาย ในปี 1984 โฮมีโอบ็อกซ์ถูกระบุว่าเป็นลำดับดีเอ็นเอที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้ซึ่งพบร่วมกันในยีนโฮมีโอติกของแมลงวัน และในไม่ช้าก็พบในสัตว์หลายชนิดรวมถึงสัตว์มีกระดูกสันหลัง ซึ่งเผยให้เห็นตระกูลสากลของตัวควบคุมการสร้างรูปแบบตามแนวแกน งานวิจัยต่อมาได้ทำแผนที่กลุ่มยีนฮอกซ์ในสัตว์มีกระดูกสันหลังและสร้างหลักการของการแสดงออกร่วมกัน ทำให้ยีนโฮมีโอบ็อกซ์เป็นรากฐานสำคัญของพันธุศาสตร์การพัฒนา

Key figures

• Edward B. Lewis
• Walter Gehring
• William McGinnis
• Robb Krumlauf
• Christiane Nusslein-Volhard

Seminal works

• lewis-1978
• mcginnis-1984
• krumlauf-1994

Frequently asked questions

ยีนโฮมีโอบ็อกซ์กับยีนฮอกซ์แตกต่างกันอย่างไร?

ยีนโฮมีโอบ็อกซ์เป็นตระกูลยีนกว้างๆ ที่มีโฮมีโอบ็อกซ์และเข้ารหัสปัจจัยการถอดรหัสโฮมีโอโดเมน ส่วนยีนฮอกซ์เป็นกลุ่มย่อยเฉพาะของยีนโฮมีโอบ็อกซ์ที่จัดเรียงเป็นกลุ่มซึ่งกำหนดเอกลักษณ์ตามแนวแกนหน้า-หลังของร่างกาย

การจัดเรียงร่วมกันมีความหมายอย่างไรสำหรับยีนฮอกซ์?

การจัดเรียงร่วมกันคือความสอดคล้องกันระหว่างลำดับทางกายภาพของยีนฮอกซ์บนโครโมโซมกับลำดับของบริเวณร่างกาย ตั้งแต่ศีรษะถึงหาง ที่ยีนเหล่านี้สร้างรูปแบบ ดังนั้นตำแหน่งของยีนในกลุ่มจึงทำนายได้ว่ายีนนั้นจะทำงานที่ใด