อะพอพโทซิสและวิถีการตายของเซลล์จากสารพิษ

อะพอพโทซิส (Apoptosis) เป็นรูปแบบหนึ่งของการตายของเซลล์แบบมีการวางแผนและถูกควบคุมอย่างเข้มงวด ซึ่งเซลล์จะสลายตัวเองอย่างเป็นระเบียบโดยไม่ปล่อยสารภายในเซลล์ออกมา สารเคมีที่เป็นพิษหลายชนิดทำลายเซลล์อย่างรุนแรงพอที่จะกระตุ้นให้เกิดอะพอพโทซิสหรือโปรแกรมการตายแบบมีการควบคุมที่เกี่ยวข้อง การที่เซลล์ที่เสียหายจะตายด้วยอะพอพโทซิสหรือเนื้อตายที่ควบคุมไม่ได้นั้นขึ้นอยู่กับชนิดและความรุนแรงของการบาดเจ็บ รวมถึงความพร้อมของพลังงานในเซลล์

Definition

อะพอพโทซิสคือรูปแบบการตายของเซลล์ที่มีการควบคุมและต้องใช้พลังงาน ซึ่งดำเนินการโดยเอนไซม์แคสเปส (caspase) เป็นส่วนใหญ่ ทำให้เกิดการสลายตัวของเซลล์อย่างเป็นระเบียบ ในทางพิษวิทยา อะพอพโทซิสเป็นหนึ่งในหลายวิถีการตายที่ถูกกระตุ้นโดยการบาดเจ็บจากสารเคมี

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมวิถีโมเลกุลของอะพอพโทซิส วิธีที่สารเคมีก่อให้เกิดการบาดเจ็บและกระตุ้นวิถีเหล่านี้ และวิธีแยกความแตกต่างระหว่างอะพอพโทซิสกับเนื้อตาย (necrosis) และรูปแบบการตายแบบมีการควบคุมอื่นๆ ในทางพิษวิทยา นี่คือข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไกภายในสาขาพิษวิทยาเคมี และไม่ใช่แนวทางปฏิบัติทางคลินิก

Core questions

• วิถีโมเลกุลใดที่ดำเนินการอะพอพโทซิส และถูกควบคุมอย่างไร?
• สารเคมีที่เป็นพิษกระตุ้นวิถีอะพอพโทซิสภายในและภายนอกได้อย่างไร?
• อะไรเป็นตัวกำหนดว่าเซลล์ที่บาดเจ็บจะเกิดอะพอพโทซิสหรือเนื้อตาย?
• การตายของเซลล์แบบมีการควบคุมถูกจำแนกและตั้งชื่ออย่างไรในพิษวิทยาปัจจุบัน?

Key concepts

• แคสเปสและลำดับการดำเนินการ
• วิถีภายใน (ไมโทคอนเดรีย)
• วิถีภายนอก (ตัวรับการตาย)
• ตระกูล Bcl-2 และการซึมผ่านของเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียชั้นนอก
• ไซโตโครม ซี และอะพอพโทโซม
• อะพอพโทซิสเทียบกับเนื้อตาย
• การตั้งชื่อการตายของเซลล์แบบมีการควบคุม

Key theories

วิถีอะพอพโทซิสภายในและภายนอก

อะพอพโทซิสดำเนินการผ่านวิถีภายใน (ไมโทคอนเดรีย) ซึ่งควบคุมโดยตระกูล Bcl-2 และการปล่อยไซโตโครม ซี และวิถีภายนอกที่เริ่มต้นโดยการจับกันของตัวรับการตาย; ทั้งสองวิถีบรรจบกันที่การกระตุ้นแคสเปสเพื่อดำเนินการให้เซลล์ตาย

ความต่อเนื่องของอะพอพโทซิส-เนื้อตาย

รูปแบบการตายของเซลล์ขึ้นอยู่กับความรุนแรงของการบาดเจ็บและความพร้อมของ ATP: การบาดเจ็บเล็กน้อยที่มีพลังงานคงอยู่จะส่งเสริมอะพอพโทซิส ในขณะที่การบาดเจ็บที่รุนแรงมากเกินไปหรือการล่มสลายของพลังงานจะผลักดันเซลล์ไปสู่เนื้อตาย ซึ่งเป็นความต่อเนื่องที่สำคัญในการทำลายอวัยวะที่เกิดจากสารพิษ

Mechanisms

อะพอพโทซิสถูกดำเนินการโดยแคสเปส ซึ่งเป็นตระกูลของโปรตีเอสที่ถูกกระตุ้นผ่านสองเส้นทางหลัก ในวิถีภายใน (intrinsic pathway) ความเครียดของเซลล์ — รวมถึงความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน, ความเสียหายของ DNA, และเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยา — จะเปลี่ยนสมดุลของโปรตีนในตระกูล Bcl-2 ที่ส่งเสริมและยับยั้งอะพอพโทซิส ทำให้เยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียชั้นนอกซึมผ่านได้ และปล่อยไซโตโครม ซี (cytochrome c) ซึ่งเป็นแกนกลางของการก่อตัวของอะพอพโทโซม (apoptosome) และกระตุ้นแคสเปสเริ่มต้น (initiator caspases) ในวิถีภายนอก (extrinsic pathway) การจับกันของตัวรับการตายบนผิวเซลล์จะดึงโปรตีนอะแดปเตอร์ (adaptor proteins) และกระตุ้นแคสเปสโดยตรง ทั้งสองเส้นทางบรรจบกันที่แคสเปสผู้ดำเนินการ (executioner caspases) ซึ่งจะตัดโปรตีนโครงสร้างและโปรตีนควบคุม ทำให้เกิดลักษณะเฉพาะของอะพอพโทซิส: เซลล์หดตัว, โครมาตินควบแน่น, DNA แตกเป็นชิ้น, และบรรจุอยู่ในอะพอพโทติก บอดี (apoptotic bodies) เนื่องจากโปรแกรมนี้ต้องใช้พลังงาน การบาดเจ็บจากสารเคมีที่รุนแรงจนทำให้ ATP ลดลงหรือเยื่อหุ้มเซลล์แตก จะผลักดันเซลล์ไปสู่เนื้อตายแทน พิษวิทยาในปัจจุบันยอมรับรูปแบบการตายแบบมีการควบคุมเพิ่มเติม และมีการพัฒนาระบบการตั้งชื่อที่เป็นมาตรฐานเพื่อจำแนกรูปแบบเหล่านี้

Clinical relevance

ความสมดุลระหว่างอะพอพโทซิสและเนื้อตายมีผลต่อรูปแบบความเสียหายของอวัยวะที่เกิดจากยาและสารเคมี เช่น ในตับ การทำความเข้าใจวิถีเหล่านี้ช่วยสนับสนุนการตีความกลไกของความเป็นพิษ; ข้อมูลนี้มีไว้สำหรับการอ้างอิงและไม่ได้ให้คำแนะนำในการวินิจฉัยหรือการรักษา

Evidence & guidelines

วิถีที่สรุปไว้ในที่นี้อ้างอิงจากการทบทวนพื้นฐานทางชีวเคมีของอะพอพโทซิส และข้อเสนอแนะของคณะกรรมการการตั้งชื่อเกี่ยวกับการตายของเซลล์ (Nomenclature Committee on Cell Death) ซึ่งให้คำจำกัดความที่เป็นเอกฉันท์สำหรับการแยกแยะรูปแบบการตายแบบมีการควบคุม เอกสารเหล่านี้เป็นเอกสารฉันทามติทางวิทยาศาสตร์มากกว่าแนวทางปฏิบัติทางคลินิก

History

แนวคิดของการตายของเซลล์แบบมีการวางแผนถูกตั้งชื่อว่าอะพอพโทซิสในปี 1972 และการศึกษาทางพันธุกรรมในหนอนตัวกลม C. elegans ในภายหลังได้ระบุกลไกหลักที่ได้รับการอนุรักษ์ ซึ่งเป็นผลงานที่ได้รับการยอมรับจากรางวัลโนเบล การค้นพบแคสเปส, ตระกูล Bcl-2, และการมีส่วนร่วมของไมโทคอนเดรียได้ชี้แจงชีวเคมี และพิษวิทยาได้นำอะพอพโทซิสมาใช้เป็นกลไกสำคัญของการบาดเจ็บจากสารเคมี โดยมีความพยายามสร้างฉันทามติในภายหลังเพื่อกำหนดมาตรฐานการจำแนกการตายแบบมีการควบคุม

Debates

อะพอพโทซิสสามารถแยกออกจากรูปแบบการตายอื่นๆ ในความเป็นพิษได้อย่างชัดเจนเพียงใด?

เซลล์ที่ได้รับบาดเจ็บจากสารพิษอาจแสดงลักษณะที่ผสมผสานหรือทับซ้อนกันของอะพอพโทซิส, เนื้อตาย, และโปรแกรมการตายแบบมีการควบคุมอื่นๆ ดังนั้น การจำแนกรูปแบบการตายในสิ่งมีชีวิตและการอนุมานกลไกจากสัณฐานวิทยาเพียงอย่างเดียวยังคงเป็นเรื่องที่ท้าทาย

Key figures

• Michael O. Hengartner
• Guido Kroemer
• Lorenzo Galluzzi

Seminal works

• hengartner-2000
• elmore-2007
• galluzzi-2018

Frequently asked questions

อะพอพโทซิสแตกต่างจากเนื้อตายอย่างไร?

อะพอพโทซิสเป็นการตายที่จัดระเบียบ, ต้องใช้พลังงาน, และมีการควบคุม ซึ่งบรรจุสารภายในเซลล์และจำกัดการอักเสบ ในขณะที่เนื้อตายเป็นการตายที่ควบคุมไม่ได้, เกิดขึ้นหลังจากการแตกของเยื่อหุ้มเซลล์และความล้มเหลวของพลังงาน, และปล่อยสารภายในเซลล์ที่กระตุ้นการอักเสบ

สารเคมีกระตุ้นอะพอพโทซิสได้อย่างไร?

การบาดเจ็บจากสารเคมี เช่น ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน, ความเสียหายของ DNA, หรือการจับตัวของเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยา สามารถกระตุ้นวิถีไมโทคอนเดรียภายในได้ และสารบางชนิดออกฤทธิ์ผ่านตัวรับการตายทางวิถีภายนอก; ทั้งสองนำไปสู่การกระตุ้นแคสเปส