อะพอพโทซิสและการตายของเซลล์แบบมีการกำหนดโปรแกรม

อะพอพโทซิส (Apoptosis) คือรูปแบบการตายของเซลล์ที่มีการควบคุมและต้องใช้พลังงาน ซึ่งเซลล์จะสลายตัวเองอย่างเป็นระเบียบและถูกกำจัดออกไปโดยไม่ก่อให้เกิดการอักเสบ ได้รับการตั้งชื่อครั้งแรกในปี 1972 และมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการพัฒนาตามปกติ การรักษาสมดุลของเนื้อเยื่อ และการควบคุมภูมิคุ้มกัน ความผิดปกติของกระบวนการนี้มีส่วนทำให้เกิดโรคมะเร็ง โรคความเสื่อม และโรคภูมิต้านตนเอง อะพอพโทซิสเป็นรูปแบบการตายของเซลล์แบบมีการกำหนดโปรแกรมที่เป็นต้นแบบ และแตกต่างจากการตายของเซลล์แบบเนื้อตาย (necrosis) ตรงที่ลักษณะทางสัณฐานวิทยาที่ถูกควบคุมและการกำจัดที่เงียบทางภูมิคุ้มกัน

Definition

อะพอพโทซิสคือรูปแบบการตายของเซลล์แบบมีการกำหนดโปรแกรมที่มีการควบคุม ซึ่งเซลล์จะกระตุ้นโปรแกรมการฆ่าตัวตายภายในเซลล์ ทำให้เกิดการหดตัวและแตกตัวเป็นอะพอพโทติกบอดีที่ถูกหุ้มด้วยเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งจะถูกกำจัดโดยฟาโกไซต์ (phagocytes) โดยไม่ก่อให้เกิดการอักเสบ โดยส่วนใหญ่ดำเนินการผ่านการเรียงลำดับของเอนไซม์โปรตีเอสแคสเปส

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมสัณฐานวิทยาของอะพอพโทซิส เส้นทางเริ่มต้นหลักสองเส้นทาง ได้แก่ เส้นทางภายในเซลล์ (intrinsic pathway) (ไมโทคอนเดรีย) และเส้นทางภายนอกเซลล์ (extrinsic pathway) (ตัวรับการตายของเซลล์) บทบาทสำคัญของโปรตีนตระกูล BCL-2 และแคสเปส (caspases) รวมถึงการกำจัดอะพอพโทติกบอดี (apoptotic bodies) โดยจะจัดให้อะพอพโทซิสอยู่ในหมวดหมู่ที่กว้างขึ้นของการตายของเซลล์แบบมีการกำหนดโปรแกรม ในขณะที่ปล่อยให้เนื้อตายและการกินตัวเองของเซลล์ (autophagy) เป็นหัวข้อที่เกี่ยวข้อง

Core questions

• เส้นทางภายในเซลล์และภายนอกเซลล์กระตุ้นอะพอพโทซิสได้อย่างไร?
• โปรตีนตระกูล BCL-2 และการซึมผ่านของไมโทคอนเดรียมีบทบาทอย่างไร?
• แคสเปสดำเนินการโปรแกรมการตายของเซลล์ได้อย่างไร?
• เหตุใดอะพอพโทซิสจึงเงียบทางภูมิคุ้มกัน และเซลล์ที่ตายแล้วถูกกำจัดออกไปได้อย่างไร?

Key concepts

• เส้นทางภายในเซลล์ (ไมโทคอนเดรีย)
• เส้นทางภายนอกเซลล์ (ตัวรับการตายของเซลล์)
• โปรตีนตระกูล BCL-2
• การซึมผ่านของเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียชั้นนอก (MOMP)
• การเรียงลำดับของแคสเปส (แคสเปสเริ่มต้นและแคสเปสผู้ดำเนินการ)
• อะพอพโทติกบอดีและการกลืนกินเซลล์ที่ตายแล้ว (efferocytosis)
• อะพอพโทซิสในการพัฒนาและการรักษาสมดุล

Mechanisms

อะพอพโทซิสดำเนินการผ่านสองเส้นทางที่มาบรรจบกัน เส้นทางภายในเซลล์ตอบสนองต่อความเครียดภายใน เช่น ความเสียหายของ DNA การขาดปัจจัยการเจริญเติบโต และความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ความสมดุลของโปรตีนตระกูล BCL-2 ที่ส่งเสริมและยับยั้งอะพอพโทซิสเป็นตัวกำหนดการซึมผ่านของเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียชั้นนอก (MOMP) ซึ่งจะปล่อยไซโตโครม ซี (cytochrome c) และประกอบเป็นอะพอพโทโซม (apoptosome) เพื่อกระตุ้นแคสเปส-9 ซึ่งเป็นแคสเปสเริ่มต้น เส้นทางภายนอกเซลล์จะถูกกระตุ้นเมื่อลิแกนด์การตายของเซลล์เข้าจับกับตัวรับการตายของเซลล์บนผิวเซลล์ ซึ่งจะดึงดูดโปรตีนอะแดปเตอร์และกระตุ้นแคสเปส-8 ซึ่งเป็นแคสเปสเริ่มต้น ทั้งสองเส้นทางมาบรรจบกันที่แคสเปสผู้ดำเนินการ (executioner caspases) (เช่น แคสเปส-3) ซึ่งจะตัดโปรตีนโครงสร้างและโปรตีนควบคุม ทำให้เกิดลักษณะเฉพาะ: การหดตัวของเซลล์ การควบแน่นของโครมาติน การแตกตัวของ DNA ระหว่างนิวคลีโอโซม และการโป่งพองของเยื่อหุ้มเซลล์เป็นอะพอพโทติกบอดี การแสดงออกของฟอสฟาติดิลเซอรีน (phosphatidylserine) บนเยื่อหุ้มเซลล์ชั้นนอกส่งสัญญาณให้ฟาโกไซต์กลืนกินบอดีเหล่านี้ (efferocytosis) ก่อนที่สารภายในจะรั่วไหล ซึ่งทำให้กระบวนการนี้ไม่ก่อให้เกิดการอักเสบ

Clinical relevance

อะพอพโทซิสมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อความเข้าใจในโรคหลายชนิด: การมีอะพอพโทซิสไม่เพียงพอทำให้เซลล์ที่ควรตายรอดชีวิต ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดโรคมะเร็งและโรคภูมิต้านตนเอง ในขณะที่การมีอะพอพโทซิสมากเกินไปมีส่วนทำให้เกิดความเสื่อมของระบบประสาทและการบาดเจ็บจากภาวะขาดเลือด นอกจากนี้ยังเป็นพื้นฐานของการทำงานของการบำบัดด้วยยาพิษต่อเซลล์หลายชนิดในระดับเซลล์ ข้อมูลนี้อธิบายกลไกเพื่อการอ้างอิงและไม่ได้ให้เกณฑ์การวินิจฉัยหรือคำแนะนำในการรักษา

Evidence & guidelines

เกณฑ์ระดับโมเลกุลที่แยกอะพอพโทซิสออกจากรูปแบบการตายอื่นๆ ได้รับการรวบรวมในฉันทามติของคณะกรรมการการตั้งชื่อเกี่ยวกับการตายของเซลล์ (Nomenclature Committee on Cell Death) โดยอาศัยงานวิจัยทางพันธุกรรมและชีวเคมีเกี่ยวกับแคสเปสและโปรตีนตระกูล BCL-2 มานานหลายทศวรรษ

History

คำว่า อะพอพโทซิส ได้รับการแนะนำโดย Kerr, Wyllie, และ Currie ในปี 1972 เพื่ออธิบายรูปแบบการตายของเซลล์ที่มีการควบคุมและมีลักษณะเฉพาะที่สังเกตได้ในเนื้อเยื่อ การศึกษาทางพันธุกรรมในหนอนตัวกลม Caenorhabditis elegans ได้ระบุกลไกหลักที่อนุรักษ์ไว้ของการตายของเซลล์แบบมีการกำหนดโปรแกรม และงานวิจัยทางชีวเคมีในช่วงทศวรรษ 1990 ได้กำหนดการเรียงลำดับของแคสเปสและโปรตีนตระกูล BCL-2 ซึ่งทำให้อะพอพโทซิสเป็นกระบวนการสำคัญที่ควบคุมโดยพันธุกรรมในชีววิทยาและการแพทย์

Debates

อะพอพโทซิสสามารถแยกออกจากรูปแบบการตายที่มีการควบคุมอื่นๆ ได้อย่างชัดเจนเพียงใด?

ด้วยการค้นพบเนโครพโทซิส (necroptosis), ไพโรพโทซิส (pyroptosis), และเฟอร์โรพโทซิส (ferroptosis) ขอบเขตระหว่างโปรแกรมการตายของเซลล์จึงมีความยืดหยุ่นน้อยลง และเส้นทางอะพอพโทซิสและไม่ใช่-อะพอพโทซิสสามารถทับซ้อนกันหรือเปลี่ยนไปมาได้ขึ้นอยู่กับการมีอยู่ของตัวดำเนินการหลัก ซึ่งทำให้การแบ่งแยกที่เคยชัดเจนซับซ้อนขึ้น

Key figures

• John Kerr
• Andrew Wyllie
• Alastair Currie
• Robert Horvitz
• Douglas Green

Seminal works

• kerr-1972
• youle-strasser-2008
• kalkavan-green-2018

Frequently asked questions

อะพอพโทซิสแตกต่างจากเนื้อตายอย่างไร?

อะพอพโทซิสเป็นโปรแกรมที่มีการควบคุมและต้องใช้พลังงาน ซึ่งจะสลายเซลล์อย่างเป็นระเบียบเป็นบอดีที่ถูกหุ้มด้วยเยื่อหุ้มเซลล์และถูกกำจัดออกไปโดยไม่ก่อให้เกิดการอักเสบ ในขณะที่เนื้อตายเกี่ยวข้องกับการแตกของเยื่อหุ้มเซลล์ การรั่วไหลของสารภายใน และการอักเสบ โดยทั่วไปเนื้อตายมักเป็นการตอบสนองต่อการบาดเจ็บรุนแรง แม้ว่าเนื้อตายบางชนิดก็มีการควบคุมเช่นกัน

เหตุใดอะพอพโทซิสจึงมีความสำคัญในโรคมะเร็ง?

เซลล์มะเร็งมักหลีกเลี่ยงอะพอพโทซิส ทำให้เซลล์ที่เสียหายหรือไม่ปกติรอดชีวิตและเพิ่มจำนวนได้ การดื้อต่อการตายของเซลล์แบบมีการกำหนดโปรแกรมได้รับการยอมรับว่าเป็นลักษณะสำคัญของมะเร็ง