GABA และการส่งสัญญาณประสาทแบบยับยั้ง

กรดแกมมา-อะมิโนบิวทีริก (GABA) เป็นสารสื่อประสาทแบบยับยั้งหลักของระบบประสาทส่วนกลางในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม โดยการเปิดช่องทางที่ยอมให้คลอไรด์ผ่านได้และการกระตุ้นตัวรับแบบปรับเปลี่ยน GABA จะช่วยลดความตื่นตัวของเซลล์ประสาทและรักษาสมดุลของการกระตุ้นที่เกิดจากกลูตาเมต ตัวรับ GABA-A เป็นเป้าหมายระดับโมเลกุลของยาในกลุ่มยากล่อมประสาท-ยานอนหลับและยากันชักที่สำคัญหลายชนิด ทำให้ระบบนี้เป็นศูนย์กลางของประสาทเภสัชวิทยา

Definition

การส่งสัญญาณประสาทแบบ GABAergic คือการส่งสัญญาณแบบยับยั้งโดยกรดแกมมา-อะมิโนบิวทีริก ซึ่งสังเคราะห์จากกลูตาเมตโดยเอนไซม์กลูตามิกแอซิดดีคาร์บอกซิเลส และออกฤทธิ์ผ่านตัวรับ GABA-A แบบ ionotropic (ช่องคลอไรด์ที่ควบคุมด้วยลิแกนด์) และตัวรับ GABA-B แบบ metabotropic เพื่อลดความตื่นตัวของเซลล์ประสาทเป้าหมาย

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมการสังเคราะห์ GABA ระบบตัวรับแบบเร็ว (ionotropic GABA-A) และแบบช้า (metabotropic GABA-B) และวิธีที่โครงสร้างหน่วยย่อยของตัวรับ GABA-A สร้างตำแหน่งที่แตกต่างกันซึ่งยาออกฤทธิ์เป็นตัวปรับเปลี่ยนแบบ allosteric เชิงบวก โดยถือว่าการส่งสัญญาณประสาทแบบยับยั้งเป็นความรู้พื้นฐานที่รองรับเภสัชวิทยาของระบบประสาทส่วนกลาง โดยไม่มีการให้คำแนะนำในการสั่งยาหรือการให้ยา

Core questions

• GABA สังเคราะห์ขึ้นได้อย่างไร และยับยั้งเซลล์ประสาทได้อย่างไร?
• ตัวรับ GABA-A แบบ ionotropic และ GABA-B แบบ metabotropic แตกต่างกันอย่างไร?
• องค์ประกอบหน่วยย่อยของตัวรับ GABA-A กำหนดเภสัชวิทยาได้อย่างไร?
• เหตุใดตัวรับ GABA-A จึงเป็นเป้าหมายยาที่สำคัญ?

Key concepts

• กรดแกมมา-อะมิโนบิวทีริก (GABA)
• กลูตามิกแอซิดดีคาร์บอกซิเลส
• ตัวรับ GABA-A แบบ ionotropic (ช่องคลอไรด์)
• ตัวรับ GABA-B แบบ metabotropic
• การปรับเปลี่ยนแบบ allosteric เชิงบวก
• องค์ประกอบหน่วยย่อยของตัวรับ GABA-A

Key theories

สมดุลการกระตุ้น-การยับยั้ง

กรอบแนวคิดที่ว่าการทำงานปกติของสมองขึ้นอยู่กับสมดุลที่เหมาะสมระหว่างการกระตุ้นด้วยกลูตาเมตและการยับยั้งด้วย GABA โดยความผิดปกติของสมดุลนี้เกี่ยวข้องกับการชักและความผิดปกติอื่นๆ ของความตื่นตัวของระบบประสาท

Mechanisms

GABA สังเคราะห์จากกลูตาเมตโดยเอนไซม์กลูตามิกแอซิดดีคาร์บอกซิเลส และเมื่อถูกปล่อยออกมา จะออกฤทธิ์กับตัวรับสองประเภท ตัวรับ GABA-A แบบ ionotropic เป็นช่องคลอไรด์ที่ควบคุมด้วยลิแกนด์แบบเพนทาเมอริก ซึ่งการเปิดช่องจะทำให้เซลล์ประสาทเป้าหมายเกิดภาวะไฮเปอร์โพลาไรเซชันหรือการลัดวงจร ทำให้เกิดการยับยั้งอย่างรวดเร็ว องค์ประกอบของหน่วยย่อยเป็นตัวกำหนดเภสัชวิทยาและสร้างตำแหน่ง allosteric ที่แตกต่างกัน ดังที่ Olsen และ Sieghart (2008) และ Sigel และ Steinmann (2012) ได้อธิบายไว้ ตัวรับ GABA-B แบบ metabotropic เป็นตัวรับที่จับกับโปรตีน G และทำให้เกิดการยับยั้งที่ช้าลงผ่านการปรับเปลี่ยนช่องโพแทสเซียมและแคลเซียม ยาหลายกลุ่มออกฤทธิ์เป็นตัวปรับเปลี่ยนแบบ allosteric เชิงบวกของตัวรับ GABA-A ซึ่งช่วยเพิ่มการตอบสนองของช่องต่อ GABA แทนที่จะเปิดช่องโดยตรง การส่งสัญญาณยับยั้งจะสิ้นสุดลงโดยตัวขนส่ง GABA ที่กำจัดสารสื่อประสาทออกจากไซแนปส์

Clinical relevance

เนื่องจากตัวรับ GABA-A เป็นสื่อกลางของการยับยั้งอย่างรวดเร็ว สารที่ช่วยเพิ่มการทำงานของตัวรับเหล่านี้จึงเกี่ยวข้องกับผลกระทบในการสงบประสาท คลายความวิตกกังวล และกันชัก และการสูญเสียสมดุลการยับยั้งมีความเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของการชัก ข้อมูลนี้อธิบายกลไกเหล่านั้นเพื่อเป็นพื้นฐานสำหรับเภสัชวิทยาของระบบประสาทส่วนกลาง และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการเลือกหรือการให้ยาใดๆ

Evidence & guidelines

การจำแนกประเภทตัวรับ GABA-A เป็นไปตามการตั้งชื่อที่เป็นเอกฉันท์ของ IUPHAR; การปรับปรุงของ Olsen และ Sieghart (2008) และบทวิจารณ์ของ Sigel และ Steinmann (2012) ที่อ้างถึงให้คำอธิบายที่เชื่อถือได้ซึ่งใช้ในที่นี้

History

GABA ได้รับการยอมรับว่าเป็นสารสื่อประสาทแบบยับยั้งส่วนกลางในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 ซึ่งล้มล้างสมมติฐานเดิมที่ว่ากรดอะมิโนเป็นเพียงสารเมตาบอลิซึมเท่านั้น การโคลนระดับโมเลกุลในภายหลังได้เปิดเผยตัวรับ GABA-A แบบหลายหน่วยย่อยและตำแหน่ง allosteric ของมัน ซึ่งอธิบายว่ายาที่มีโครงสร้างหลากหลายมาบรรจบกันในการส่งสัญญาณประสาทแบบยับยั้งได้อย่างไร และทำให้ตัวรับนี้เป็นเป้าหมายทางเภสัชวิทยาที่สำคัญ

Seminal works

• olsen-sieghart-2008
• sigel-steinmann-2012

Frequently asked questions

เหตุใด GABA จึงถูกเรียกว่าเป็นสารสื่อประสาทแบบยับยั้งหลัก?

เนื่องจาก GABA ออกฤทธิ์ที่ตัวรับที่ลดความตื่นตัวของเซลล์ประสาท โดยหลักแล้วโดยการเปิดช่องคลอไรด์ผ่านตัวรับ GABA-A ซึ่งช่วยรักษาสมดุลของการกระตุ้นที่เกิดจากกลูตาเมตทั่วทั้งระบบประสาทส่วนกลาง

ความแตกต่างระหว่างตัวรับ GABA-A และ GABA-B คืออะไร?

ตัวรับ GABA-A เป็นช่องคลอไรด์ที่ควบคุมด้วยลิแกนด์แบบเร็ว (ionotropic) ในขณะที่ตัวรับ GABA-B เป็นตัวรับที่จับกับโปรตีน G (metabotropic) และทำให้เกิดการยับยั้งแบบปรับเปลี่ยนที่ช้ากว่า