เคมีบำบัดต้านปรสิตและกลไกการออกฤทธิ์

เคมีบำบัดต้านปรสิตคือการศึกษาเกี่ยวกับยาที่ใช้ในการฆ่าหรือยับยั้งปรสิตในมนุษย์และสัตว์ รวมถึงกลไกระดับโมเลกุลที่ยาเหล่านั้นออกฤทธิ์และที่ปรสิตเกิดการดื้อยา เนื่องจากปรสิตเป็นยูคาริโอต (โปรโตซัว, พยาธิ) หรือสัตว์ขาปล้อง ซึ่งมีชีวเคมีที่ทับซ้อนกับโฮสต์ ปัญหาหลักของสาขาวิชานี้คือการบรรลุความเป็นพิษแบบเลือกสรร (selective toxicity): คือการทำอันตรายต่อปรสิตให้มากกว่าโฮสต์อย่างมาก

Definition

เคมีบำบัดต้านปรสิตคือการใช้สารเคมีในการรักษาหรือป้องกันการติดเชื้อที่เกิดจากปรสิต ควบคู่ไปกับการศึกษาทางเภสัชวิทยาว่าสารเหล่านั้นเข้าถึง จดจำ และรบกวนเป้าหมายระดับโมเลกุลที่จำเพาะต่อปรสิตได้อย่างไร ในขณะที่ยังคงรักษาโฮสต์ไว้

Scope

เนื้อหาส่วนนี้จะแนะนำผู้อ่านให้รู้จักกับกลุ่มยาหลักที่ใช้ต่อต้านโปรโตซัว พยาธิ และปรสิตภายนอก; เป้าหมายระดับเซลล์และชีวเคมีที่ยาเหล่านี้ใช้ประโยชน์; หลักการของความเป็นพิษแบบเลือกสรรที่แยกแยะยามีประโยชน์ออกจากสารพิษ; และการเกิดขึ้นและการแพร่กระจายของการดื้อยา นี่คือกรอบอ้างอิงทางการศึกษา ไม่ใช่คู่มือการสั่งยาหรือการรักษา

Sub-topics

• กลไกการออกฤทธิ์และการเลือกออกฤทธิ์ของยาถ่ายพยาธิ
• กลไกการออกฤทธิ์และการเลือกจำเพาะของยาต้านโปรโตซัว
• ประเภทของยาต้านปรสิตและกลไกการออกฤทธิ์

Core questions

• ยาจะใช้ประโยชน์จากเป้าหมายที่จำเพาะต่อปรสิตใดได้บ้างเพื่อให้เกิดความเป็นพิษแบบเลือกสรร?
• ยาต้านโปรโตซัวและยาถ่ายพยาธิกลุ่มหลักมีความแตกต่างกันในกลไกการออกฤทธิ์อย่างไร?
• ทำไมและอย่างไรปรสิตจึงเกิดการดื้อยา และการดื้อยาแพร่กระจายได้อย่างไร?
• ปัจจัยทางเภสัชจลนศาสตร์และปัจจัยของโฮสต์ใดบ้างที่กำหนดว่ายาจะไปถึงเป้าหมายปรสิตหรือไม่?

Key concepts

• ความเป็นพิษแบบเลือกสรร
• เป้าหมายระดับโมเลกุลที่จำเพาะต่อปรสิต
• กลุ่มยา (ยาต้านโปรโตซัว, ยาถ่ายพยาธิ, ยาต้านมาลาเรีย, ยาฆ่าปรสิตภายนอก)
• กลไกการออกฤทธิ์
• การดื้อยาและการแพร่กระจาย
• เภสัชจลนศาสตร์ในระบบโฮสต์-ปรสิต

Mechanisms

ยาต้านปรสิตออกฤทธิ์โดยการจับกับเป้าหมายระดับโมเลกุลที่จำเป็นต่อปรสิต และเป้าหมายเหล่านั้นไม่มีอยู่จริง มีโครงสร้างที่แตกต่างกัน หรือมีการควบคุมที่แตกต่างกันในโฮสต์ เป้าหมายเหล่านี้รวมถึงเอนไซม์และวิถีเมแทบอลิซึมที่จำเพาะต่อปรสิต ช่องไอออนและตัวรับสารสื่อประสาทของพยาธิ กลไกการล้างพิษฮีม (haem-detoxification machinery) ของปรสิตมาลาเรีย และไมโครทิวบูล (microtubules) ที่มีการจับกับยาแตกต่างกันระหว่างปรสิตและโฮสต์ ความเป็นพิษแบบเลือกสรรเกิดขึ้นจากความแตกต่างระดับโมเลกุลเหล่านี้ และจากการดูดซึมหรือการสะสมยาที่แตกต่างกัน การดื้อยาเกิดขึ้นเมื่อการกลายพันธุ์ของเป้าหมาย การขับยาออกเพิ่มขึ้น เมแทบอลิซึมที่เปลี่ยนแปลงไป หรือการเลี่ยงผ่านวิถีที่ได้รับผลกระทบ ทำให้ฤทธิ์ยาลดลง และแพร่กระจายภายใต้แรงกดดันจากการเลือกสรรของการสัมผัสยา

Clinical relevance

ยาที่กล่าวถึงในที่นี้เป็นพื้นฐานของการควบคุมมาลาเรีย โรคเขตร้อนที่ถูกละเลย พยาธิในลำไส้ที่ติดต่อทางดิน และการติดเชื้อในสัตว์หลายชนิด ดังนั้นการทำความเข้าใจกลไกการออกฤทธิ์ของยาเหล่านี้จึงเป็นสิ่งสำคัญในการประเมินหลักฐานการรักษาและการเฝ้าระวังการดื้อยา บทความนี้อธิบายถึงวิธีการออกฤทธิ์ของยาต้านปรสิตในภาพรวม ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัย การเลือกยา หรือการกำหนดขนาดยาสำหรับแต่ละบุคคล

Epidemiology

โรคปรสิตที่ยาเหล่านี้มุ่งเป้าหมายก่อให้เกิดภาระทั่วโลกอย่างมาก โดยเฉพาะในประเทศที่มีรายได้น้อยถึงปานกลาง: มาลาเรีย, ลิชมาเนียซิส (leishmaniasis), โรคทริปาโนโซมา (trypanosomiasis) ในแอฟริกาและอเมริกา, โรคพยาธิใบไม้ในเลือด (schistosomiasis) และพยาธิในลำไส้ที่ติดต่อทางดิน ล้วนได้รับการแก้ไขส่วนใหญ่ผ่านเคมีบำบัดและการให้ยาหมู่ การดื้อยาต้านมาลาเรียและยาถ่ายพยาธิเป็นภัยคุกคามที่เกิดขึ้นซ้ำๆ ต่อความพยายามในการควบคุมเหล่านี้

History

เคมีบำบัดต้านปรสิตเป็นหนึ่งในสาขาที่เก่าแก่ที่สุดของเภสัชวิทยา โดยมีการใช้ควินิน (quinine) จากเปลือกต้นซิงโคนา (cinchona bark) เพื่อรักษามาลาเรียมานานหลายศตวรรษ ศตวรรษที่ 20 นำมาซึ่งการค้นพบยาอย่างเป็นระบบ: ยาต้านมาลาเรียสังเคราะห์ เช่น คลอโรควิน (chloroquine), อะเวอร์เมคติน (avermectins) และเบนซิมิดาโซล (benzimidazoles) สำหรับพยาธิ และการค้นพบอาร์ทีมิซินิน (artemisinin) อีกครั้งจากยาแผนจีนโบราณ รางวัลโนเบลที่ยกย่องอาร์ทีมิซินินและอะเวอร์เมคตินเน้นย้ำถึงผลกระทบอย่างต่อเนื่องของสาขาวิชานี้ต่อสุขภาพทั่วโลก

Debates

ควรใช้ยาต้านปรสิตอย่างไรเพื่อชะลอการดื้อยา?

มีการถกเถียงถึงกลยุทธ์ต่างๆ เช่น การรักษาแบบผสมผสาน การหมุนเวียนยา และการจำกัดการให้ยาหมู่ เพื่อรักษาระสิทธิภาพของยา เนื่องจากแรงกดดันจากการเลือกสรรที่รุนแรงได้กัดกร่อนประโยชน์ของยาต้านมาลาเรียและยาถ่ายพยาธิซ้ำแล้วซ้ำเล่า

Key figures

• Tu Youyou
• Satoshi Omura
• William C. Campbell
• Nicholas J. White

Seminal works

• geary-2010
• white-2014
• goodman-gilman-2018

Frequently asked questions

อะไรทำให้การออกแบบยาต้านปรสิตยากกว่ายาปฏิชีวนะ?

ปรสิตหลายชนิดเป็นยูคาริโอตที่มีชีววิทยาของเซลล์คล้ายกับโฮสต์ที่เป็นมนุษย์ ดังนั้นจึงมีเป้าหมายที่จำเพาะต่อปรสิตน้อยกว่าที่จะใช้ประโยชน์ ทำให้การบรรลุความเป็นพิษแบบเลือกสรรทำได้ยากขึ้น

ความเป็นพิษแบบเลือกสรรคืออะไร?

เป็นหลักการที่ว่ายาต้านปรสิตที่มีประโยชน์จะต้องทำอันตรายต่อปรสิตมากกว่าทำอันตรายต่อโฮสต์อย่างมาก ซึ่งขึ้นอยู่กับความแตกต่างระดับโมเลกุลระหว่างเป้าหมายของปรสิตและโฮสต์ หรือความแตกต่างในการดูดซึมและการสะสมยา