กลไกการออกฤทธิ์และการเลือกจำเพาะของยาต้านโปรโตซัว

ยาต้านโปรโตซัวเป็นยาที่ใช้รักษาปรสิตเซลล์เดียว เช่น พลาสโมเดียม (มาลาเรีย), ลิชมาเนีย, ทริปาโนโซม, เอนตามีบา และเจียเดีย เนื่องจากโปรโตซัวเป็นยูคาริโอตที่มีชีวเคมีคล้ายคลึงกับโฮสต์ การบรรลุความเป็นพิษแบบเลือกจำเพาะจึงเป็นเรื่องที่ท้าทาย ยาต้านโปรโตซัวหลายชนิดจึงใช้ประโยชน์จากการเผาผลาญที่ผิดปกติของปรสิต การกระตุ้นโปรดรักที่เกิดขึ้นภายในปรสิตเท่านั้น หรือเป้าหมายที่มีลักษณะเฉพาะสำหรับวงจรชีวิตของปรสิตชนิดใดชนิดหนึ่ง

Definition

ยาต้านโปรโตซัวคือยาที่ออกฤทธิ์ต่อโปรโตซัวที่ก่อโรคโดยการกำหนดเป้าหมายไปที่วิถีเมแทบอลิซึมเฉพาะของปรสิต โดยการถูกกระตุ้นอย่างเลือกจำเพาะภายในปรสิต หรือโดยการใช้ประโยชน์จากระยะและโครงสร้างของปรสิตที่แตกต่างจากเซลล์โฮสต์ ซึ่งจะทำให้เกิดความเป็นพิษที่ช่วยรักษาโฮสต์ไว้ได้

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมกลไกของกลุ่มยาต้านโปรโตซัวหลักๆ พื้นฐานทางโมเลกุลของการเลือกจำเพาะต่อโปรโตซัวมากกว่าเซลล์โฮสต์ และเส้นทางหลักที่โปรโตซัวพัฒนาการดื้อยา เป็นข้อมูลอ้างอิงเพื่อการศึกษาและไม่ได้ให้คำแนะนำในการรักษาหรือการให้ยา

Core questions

• ยาต้านโปรโตซัวใช้ประโยชน์จากเป้าหมายและวิถีทางโมเลกุลใดบ้าง?
• ยาต้านมาลาเรียออกฤทธิ์ต่อปรสิตในระยะเม็ดเลือดอย่างไร และบรรลุการเลือกจำเพาะได้อย่างไร?
• การกระตุ้นโปรดรักและการเผาผลาญเฉพาะของปรสิตสร้างความเป็นพิษแบบเลือกจำเพาะได้อย่างไร?
• กลไกใดบ้างที่เป็นพื้นฐานของการดื้อยาในมาลาเรีย ลิชมาเนียซิส และทริปาโนโซมิเอซิส?

Key concepts

• การกำจัดสารพิษจากฮีมเป็นเป้าหมายของยาต้านมาลาเรีย
• การกระตุ้นอาร์ทีมิซินินโดยธาตุเหล็กในฮีม
• การยับยั้งการสังเคราะห์โฟเลตของปรสิตด้วยยาแอนติโฟเลต
• การกระตุ้นโปรดรักไนโตรเฮเทอโรไซคลิกภายในปรสิต
• ความเป็นพิษแบบเลือกจำเพาะในปรสิตยูคาริโอต
• การดื้อยาต้านโปรโตซัว (เช่น K13, การเปลี่ยนแปลงของตัวขนส่ง)

Mechanisms

กลไกของยาต้านโปรโตซัวแตกต่างกันไปตามชนิดของปรสิต ในมาลาเรีย ปรสิตในระยะเม็ดเลือดจะย่อยฮีโมโกลบินของโฮสต์และต้องกำจัดสารพิษจากฮีมที่ถูกปลดปล่อยออกมา ยาต้านมาลาเรียกลุ่มควิโนลีนจะขัดขวางการกำจัดสารพิษนี้ ในขณะที่อาร์ทีมิซินินจะถูกกระตุ้นโดยธาตุเหล็กในฮีมให้กลายเป็นสารตัวกลางที่ทำปฏิกิริยาซึ่งจะทำลายโปรตีนและไขมันของปรสิต ยาต้านมาลาเรียกลุ่มแอนติโฟเลตจะยับยั้งการสังเคราะห์โฟเลตของปรสิตเอง ซึ่งเป็นวิถีที่โฮสต์ได้รับจากอาหาร ทำให้เกิดการเลือกจำเพาะ สำหรับอะมีบา เจียเดีย และทริปาโนโซม โปรดรักกลุ่มไนโตรเฮเทอโรไซคลิก เช่น ไนโตรอิมิดาโซล จะถูกรีดิวซ์เป็นสารที่ทำปฏิกิริยาได้ดีกว่าในสภาพแวดล้อมที่มีการรีดักชันต่ำของปรสิตแบบไม่ใช้ออกซิเจนหรือใช้ออกซิเจนน้อย ซึ่งจะทำลาย DNA ของพวกมัน โดยรวมแล้ว การเลือกจำเพาะขึ้นอยู่กับวิถีเฉพาะของปรสิต การกระตุ้นโปรดรักที่จำกัดเฉพาะปรสิต และการดูดซึมยาที่แตกต่างกัน การดื้อยาเกิดขึ้นจากการกลายพันธุ์ของเป้าหมาย (เช่น การเปลี่ยนแปลงของ Plasmodium falciparum kelch13 ซึ่งเป็นสาเหตุของการดื้อยาอาร์ทีมิซินิน) การขนส่งยาที่เปลี่ยนแปลงไป และการปรับตัวทางเมแทบอลิซึม

Clinical relevance

ยาต้านโปรโตซัวเป็นรากฐานของการตอบสนองทั่วโลกต่อมาลาเรียและโรคที่ถูกละเลย รวมถึงลิชมาเนียซิสและทริปาโนโซมิเอซิส ดังนั้นกลไกของยาเหล่านี้จึงเป็นข้อมูลสำหรับการประเมินประสิทธิภาพ กลยุทธ์การใช้ยาร่วมกัน และการเฝ้าระวังการดื้อยา ข้อมูลนี้อธิบายการออกฤทธิ์ของยาต้านโปรโตซัวในเชิงการศึกษาทั่วไปและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัย การเลือกยา หรือการให้ยาในบุคคลใดบุคคลหนึ่ง

Epidemiology

มาลาเรียยังคงเป็นหนึ่งในภาระโรคปรสิตที่ใหญ่ที่สุดทั่วโลก โดยการควบคุมขึ้นอยู่กับการรักษาด้วยยาผสมอาร์ทีมิซินินอย่างมาก การแพร่กระจายของการดื้อยาอาร์ทีมิซินินบางส่วนใน Plasmodium falciparum เป็นข้อกังวลหลัก ลิชมาเนียซิสและทริปาโนโซมิเอซิสเพิ่มภาระอย่างมากในเขตร้อน ซึ่งทางเลือกของยาที่จำกัดและการดื้อยาที่เพิ่มขึ้นทำให้การรักษายากขึ้น

History

เคมีบำบัดต้านโปรโตซัวเริ่มต้นด้วยควินินจากเปลือกซิงโคนา และพัฒนาผ่านควิโนลีนสังเคราะห์ เช่น คลอโรควินในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 การค้นพบอาร์ทีมิซินินอีกครั้งจากยาแผนจีนโบราณ ซึ่งได้รับการยอมรับด้วยรางวัลโนเบลในปี 2015 ได้ปรับเปลี่ยนการรักษามาลาเรียเมื่อการดื้อยาคลอโรควินแพร่กระจาย การระบุเครื่องหมาย kelch13 ของการดื้อยาอาร์ทีมิซินินในภายหลังได้เป็นจุดเปลี่ยนไปสู่การเฝ้าระวังการดื้อยาต้านโปรโตซัวในระดับโมเลกุล

Debates

ควรควบคุมการดื้อยาอาร์ทีมิซินินบางส่วนอย่างไร?

การเกิดขึ้นของ Plasmodium falciparum ที่มีการกลายพันธุ์ของ kelch13 ซึ่งทำให้การกำจัดปรสิตช้าลง ทำให้เกิดการถกเถียงเกี่ยวกับการออกแบบยาผสม การนำยาคู่ใหม่มาใช้ และความเข้มข้นของการเฝ้าระวังที่จำเป็นเพื่อให้การรักษาด้วยยาอาร์ทีมิซินินยังคงมีประสิทธิภาพ

Key figures

• Tu Youyou
• Nicholas J. White
• Arjen M. Dondorp
• Michael P. Barrett

Seminal works

• white-2014
• ariey-2014

Frequently asked questions

เหตุใดความเป็นพิษแบบเลือกจำเพาะจึงทำได้ยากกว่าในการต่อต้านโปรโตซัวมากกว่าแบคทีเรีย?

โปรโตซัวเป็นยูคาริโอตที่มีกลไกเซลล์คล้ายคลึงกับโฮสต์ของมนุษย์อย่างใกล้ชิด ดังนั้นจึงมีเป้าหมายเฉพาะของปรสิตน้อยกว่า และยาจะต้องอาศัยความแตกต่างที่ละเอียดอ่อนกว่าในการเผาผลาญ การกระตุ้นโปรดรัก หรือการดูดซึมยา

อาร์ทีมิซินินออกฤทธิ์ต่อปรสิตมาลาเรียอย่างไร?

สะพานเปอร์ออกไซด์ของยาจะถูกกระตุ้นโดยธาตุเหล็กจากฮีมในปรสิตระยะเม็ดเลือด ทำให้เกิดสารตัวกลางที่ทำปฏิกิริยาซึ่งทำลายโปรตีนและเยื่อหุ้มของปรสิต ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมยาจึงออกฤทธิ์ได้ดีที่สุดในบริเวณที่มีการย่อยฮีโมโกลบิน