กลไกการออกฤทธิ์และการเลือกออกฤทธิ์ของยาถ่ายพยาธิ

ยาถ่ายพยาธิเป็นยาที่ใช้ฆ่าหรือขับพยาธิ (helminths) ออกจากร่างกาย ยาส่วนใหญ่จะออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทและกล้ามเนื้อของพยาธิ หรือต่อโปรตีนโครงสร้าง โดยใช้ประโยชน์จากลักษณะทางโมเลกุลทางสรีรวิทยาของพยาธิตัวกลม (nematode) พยาธิใบไม้ (trematode) หรือพยาธิตัวตืด (cestode) ที่แตกต่างจากโฮสต์ การเลือกออกฤทธิ์ของยาขึ้นอยู่กับความแตกต่างเหล่านี้ และข้อเท็จจริงที่ว่ายาหลายชนิดมีการดูดซึมได้ไม่ดี จึงออกฤทธิ์ส่วนใหญ่อยู่ภายในลำไส้ซึ่งเป็นที่อยู่ของพยาธิในลำไส้

Definition

ยาถ่ายพยาธิคือสารที่ออกฤทธิ์ต่อพยาธิโดยรบกวนการส่งสัญญาณประสาทและกล้ามเนื้อที่จำเพาะต่อพยาธิ โปรตีนโครงสร้าง หรือเมแทบอลิซึม ซึ่งทำให้พยาธิเป็นอัมพาต อดอาหาร หรือตาย ในขณะที่ยังคงรักษาโฮสต์ไว้ได้ผ่านการเลือกออกฤทธิ์ระดับโมเลกุลหรือการสัมผัสกับโฮสต์ที่จำกัด

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมกลไกการออกฤทธิ์ของยาถ่ายพยาธิกลุ่มหลัก พื้นฐานของการเป็นพิษแบบเลือกจำเพาะต่อพยาธิ และการเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลที่ทำให้เกิดการดื้อยาถ่ายพยาธิ โดยจะพิจารณายาถ่ายพยาธิในฐานะหัวข้ออ้างอิงทางเภสัชวิทยาและปรสิตวิทยา และไม่มีคำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยาหรือการรักษา

Core questions

• ยาถ่ายพยาธิกลุ่มหลักออกฤทธิ์ต่อเป้าหมายโมเลกุลใดบ้าง?
• การเลือกออกฤทธิ์ที่เป็นพิษต่อพยาธิทำได้อย่างไร?
• การเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลใดที่ทำให้เกิดการดื้อยาถ่ายพยาธิ?
• เหตุใดการดูดซึมยาที่จำกัดจึงมีส่วนช่วยให้ปลอดภัยต่อพยาธิในลำไส้?

Key concepts

• เบนซิมิดาโซลและการจับกับเบต้า-ทูบูลินของปรสิต
• มาโครไซคลิก แลคโตนและช่องคลอไรด์ที่ควบคุมด้วยกลูตาเมต
• สารกระตุ้นโคลีน (เตตระไฮโดรไพริมิดีน, อิมิดาโซไทอะโซล)
• พราซิควอนเทลและการรบกวนช่องแคลเซียมในพยาธิใบไม้และพยาธิตัวตืด
• การเลือกออกฤทธิ์ที่เป็นพิษผ่านความแตกต่างของเป้าหมายและการดูดซึมที่จำกัด
• กลไกการดื้อยาถ่ายพยาธิ

Mechanisms

ยาถ่ายพยาธิกลุ่มหลักออกฤทธิ์ต่อเป้าหมายที่แตกต่างกัน เบนซิมิดาโซล (Benzimidazoles) จับกับเบต้า-ทูบูลิน (beta-tubulin) และยับยั้งการรวมตัวของไมโครทูบูล (microtubule) ซึ่งรบกวนการดูดซึมสารอาหารและการแบ่งเซลล์ในพยาธิ การเลือกออกฤทธิ์เกิดขึ้นเนื่องจากเบต้า-ทูบูลินของปรสิตจับกับยาได้ดีกว่าทูบูลินของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมาก มาโครไซคลิก แลคโตน (Macrocyclic lactones) (อะเวอร์เมกตินและมิลบีไมซิน) เปิดช่องคลอไรด์ที่ควบคุมด้วยกลูตาเมต (glutamate-gated chloride channels) ซึ่งมีอยู่ในเส้นประสาทและกล้ามเนื้อของพยาธิตัวกลมและสัตว์ขาปล้อง แต่ไม่มีในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ทำให้เกิดอัมพาตแบบอ่อนปวกเปียก การที่ยาไม่สามารถเข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลางของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมได้เนื่องจากกำแพงเลือดและสมอง (blood-brain barrier) ช่วยเพิ่มการเลือกออกฤทธิ์ สารกระตุ้นโคลีน (Cholinergic agonists) เช่น เตตระไฮโดรไพริมิดีน (tetrahydropyrimidines) และอิมิดาโซไทอะโซล (imidazothiazoles) กระตุ้นตัวรับนิโคตินิกอะเซทิลโคลีน (nicotinic acetylcholine receptors) ที่รอยต่อประสาทและกล้ามเนื้อ ทำให้เกิดอัมพาตแบบเกร็ง พราซิควอนเทล (Praziquantel) รบกวนสมดุลแคลเซียมในเนื้อเยื่อหุ้มตัว (tegument) ของพยาธิใบไม้และพยาธิตัวตืด ทำให้เกิดการหดตัวและความเสียหายต่อเนื้อเยื่อหุ้มตัว การดื้อยาเกิดขึ้นจากการกลายพันธุ์ของเป้าหมาย (เช่น ในเบต้า-ทูบูลิน หรือหน่วยย่อยของช่องสัญญาณ) การเปลี่ยนแปลงการขับยาออก หรือการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของตัวรับ

Clinical relevance

ยาถ่ายพยาธิเป็นแกนหลักของโครงการควบคุมโรคพยาธิในดิน (soil-transmitted helminthiases) โรคพยาธิใบไม้ในเลือด (schistosomiasis) และโรคเท้าช้าง (filariases) และความเข้าใจในกลไกการออกฤทธิ์ของยาเป็นพื้นฐานในการประเมินประสิทธิภาพและการเฝ้าระวังการดื้อยา บทความนี้อธิบายถึงกลไกการออกฤทธิ์ของยาถ่ายพยาธิโดยทั่วไป และไม่ใช่แนวทางในการเลือก การใช้ร่วมกัน หรือการให้ยาเหล่านี้แก่ผู้ป่วยรายใดรายหนึ่ง

Epidemiology

พยาธิในดินและพยาธิใบไม้ในเลือดติดเชื้อผู้คนหลายร้อยล้านคน ส่วนใหญ่อยู่ในพื้นที่เขตร้อนที่มีรายได้น้อย และถูกควบคุมส่วนใหญ่ผ่านการให้ยาถ่ายพยาธิจำนวนน้อยชนิดแก่ประชากรจำนวนมากเป็นระยะๆ คลังยาที่จำกัดทำให้การเกิดการดื้อยาถ่ายพยาธิในมนุษย์ ซึ่งแพร่หลายอยู่แล้วในพยาธิของสัตว์ เป็นข้อกังวลที่สำคัญสำหรับการควบคุมโรค

History

ยาถ่ายพยาธิสมัยใหม่เกิดขึ้นจากการค้นพบในศตวรรษที่ 20: เบนซิมิดาโซล ไทอะเบนดาโซล (thiabendazole) ในทศวรรษ 1960, ลีวามิโซล (levamisole) และไพแรนเทล (pyrantel) ในฐานะสารกระตุ้นโคลีน, อะเวอร์เมกติน (avermectins) จากแอคติโนมัยซีทในดิน (soil actinomycete) ในช่วงปลายทศวรรษ 1970, และพราซิควอนเทล (praziquantel) สำหรับพยาธิใบไม้และพยาธิตัวตืด การค้นพบอะเวอร์เมกตินและอนุพันธ์ของมันคือไอเวอร์เมกติน (ivermectin) ได้รับการยอมรับในภายหลังด้วยการได้รับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ร่วมกันในปี 2015 ประสบการณ์ทางสัตวแพทย์แสดงให้เห็นว่าการดื้อยาเกิดขึ้นหลังจากการใช้ยาอย่างต่อเนื่อง ซึ่งเป็นลางบอกเหตุถึงความกังวลสำหรับโครงการในมนุษย์

Debates

ภัยคุกคามจากการดื้อยาถ่ายพยาธิในพยาธิของมนุษย์เป็นเรื่องจริงเพียงใด?

การดื้อยาได้รับการบันทึกไว้อย่างดีในปรสิตปศุสัตว์ แต่ขอบเขตของการดื้อยาในพยาธิในดินของมนุษย์นั้นยากที่จะวัด ผู้เชี่ยวชาญถกเถียงกันว่าการให้ยาแก่ประชากรจำนวนมากควรได้รับการเฝ้าระวังอย่างใกล้ชิดเพียงใด และประสิทธิภาพที่ลดลงบ่งชี้ถึงการดื้อยาแล้วหรือไม่

Key figures

• Satoshi Omura
• William C. Campbell
• Roger K. Prichard
• Adrian J. Wolstenholme

Seminal works

• geary-2010
• wolstenholme-2004

Frequently asked questions

เหตุใดเบนซิมิดาโซลจึงค่อนข้างปลอดภัยสำหรับโฮสต์?

ยาเหล่านี้จับกับเบต้า-ทูบูลินของพยาธิด้วยความจำเพาะที่สูงกว่าทูบูลินของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมาก และยาหลายชนิดมีการดูดซึมจากลำไส้ได้ไม่ดี จึงมีความเข้มข้นในบริเวณที่พยาธิในลำไส้อาศัยอยู่ ในขณะที่ยังคงรักษาเซลล์ของโฮสต์ไว้ได้

ไอเวอร์เมกตินและยาที่เกี่ยวข้องทำให้พยาธิเป็นอัมพาตได้อย่างไร?

ยาเหล่านี้เปิดช่องคลอไรด์ที่ควบคุมด้วยกลูตาเมตซึ่งพบในเส้นประสาทและกล้ามเนื้อของพยาธิตัวกลมและสัตว์ขาปล้อง แต่ไม่พบในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ทำให้กล้ามเนื้อของพยาธิคลายตัวจนเป็นอัมพาตที่ไม่สามารถฟื้นตัวได้