Факторы роста и сигнальные пути рецепторов

Факторы роста — это секретируемые сигнальные белки, которые связываются с рецепторами на поверхности клеток и дают клеткам указания пролиферировать, выживать, мигрировать или дифференцироваться. В процессе развития небольшой набор консервативных сигнальных путей, включая пути рецепторных тирозинкиназ, активируемые фибробластными и другими факторами роста, а также Wnt, Hedgehog, Notch и суперсемейство TGF-бета/BMP, передает информацию между клетками и тканями. Соединяя внеклеточные сигналы с изменениями в экспрессии генов, сигнальные пути факторов роста и рецепторов координируют формирование эмбриона.

Definition

Факторы роста — это секретируемые полипептиды, которые связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток для регуляции пролиферации, выживания, миграции и дифференцировки клеток; сигнальные пути рецепторов — это молекулярные реле, которые передают возникающий сигнал от рецептора к внутриклеточным эффекторам и изменениям в экспрессии генов.

Scope

Статья охватывает механизмы взаимодействия факторов роста с их рецепторами, основные сигнальные пути развития и способы передачи сигналов к ядру, а также повторяющиеся принципы повторного использования путей, их интеграции и контекстно-зависимого ответа. Она рассматривает сигнальные пути развития как молекулярную тему и носит справочный и образовательный характер, а не является клиническим руководством.

Core questions

• Как факторы роста активируют свои рецепторы на поверхности клеток?
• Каковы основные сигнальные пути, используемые в процессе развития?
• Как внеклеточный сигнал преобразуется в изменения экспрессии генов?
• Почему одни и те же пути повторно используются во многих тканях, и как достигается специфичность?

Key concepts

• Связывание лиганда с рецептором и активация рецептора
• Рецепторные тирозинкиназы и каскад RAS-MAPK
• Сигнализация Wnt/бета-катенин
• Сигнализация Hedgehog
• Notch и прямая межклеточная сигнализация
• Сигнализация суперсемейства TGF-бета/BMP
• Интеграция сигнала и контекстно-зависимый ответ

Key theories

Передача сигнала рецепторными тирозинкиназами

Многие факторы роста действуют через рецепторные тирозинкиназы, лиганд-индуцированная димеризация которых запускает аутофосфорилирование и рекрутирование внутриклеточных эффекторов, передавая сигнал через каскады, такие как путь RAS-MAPK, для контроля экспрессии генов и клеточного поведения.

Консервативный набор инструментов путей развития

Развитие опирается на небольшой, консервативный набор сигнальных путей — рецепторные тирозинкиназы/FGF, Wnt, Hedgehog, Notch и TGF-бета/BMP — которые повторно используются в разных тканях и на разных стадиях, при этом клеточный контекст определяет ответ.

Mechanisms

Сигнализация факторов роста начинается, когда секретируемый лиганд связывается со специфическим рецептором на поверхности клетки, изменяя конформацию или состояние олигомеризации рецептора. Для рецепторных тирозинкиназ связывание лиганда способствует димеризации рецептора и аутофосфорилированию, создавая сайты связывания, которые рекрутируют адаптерные и эффекторные белки и запускают внутриклеточные каскады, такие как путь RAS-MAPK, изменяющие экспрессию генов. Другие пути развития передают сигналы по иной логике: лиганды Wnt стабилизируют бета-катенин, чтобы он мог проникать в ядро и регулировать транскрипцию; сигнализация Hedgehog контролирует процессинг и активность транскрипционных факторов GLI; Notch активируется прямым контактом с лигандом на соседней клетке, высвобождая внутриклеточный фрагмент, регулирующий транскрипцию; а суперсемейство TGF-бета/BMP сигнализирует через рецепторные серин/треониновые киназы, которые активируют транскрипционные факторы SMAD. Во всех этих путях один и тот же молекулярный инструментарий повторно используется в разных тканях, а специфичность возникает из клеточного контекста, комбинаций сигналов и обратной связи, которая интегрирует и синхронизирует ответ.

Clinical relevance

Пути факторов роста, участвующие в формировании эмбриона, также задействованы в развитии врожденных нарушений при мутациях и в онкологических заболеваниях при их дисрегуляции, и они являются объектами интенсивного биомедицинского интереса. Данная статья описывает сигнальные механизмы для справки и образования и не является основанием для диагностики или лечения.

Evidence & guidelines

Доказательства получены из биохимии, структурной биологии, генетики и клеточной биологии в модельных системах, которые определили лиганды, рецепторы и нижестоящие каскады, синтезированные в обзорной литературе и учебниках, а не в клинических рекомендациях.

History

Идентификация факторов роста и их рецепторов во второй половине двадцатого века установила, что клетки обмениваются информацией посредством секретируемых белков, действующих на поверхностные рецепторы. Открытие того, что многие такие рецепторы являются тирозинкиназами, связало внеклеточные сигналы с определенными внутриклеточными каскадами, а генетический анализ развития у мух, червей и позвоночных показал, что небольшой консервативный набор путей — Wnt, Hedgehog, Notch, TGF-бета/BMP и сигнализация рецепторных тирозинкиназ — повторно используется на протяжении всего эмбриогенеза.

Key figures

• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Roel Nusse
• Spyros Artavanis-Tsakonas
• Norbert Perrimon

Seminal works

• lemmon-schlessinger-2010
• perrimon-2012
• artavanis-tsakonas-1999

Frequently asked questions

Как фактор роста вне клетки изменяет экспрессию генов в клетке?

Фактор роста связывается с поверхностным рецептором, который активирует внутриклеточный сигнальный каскад, завершающийся модификацией транскрипционных факторов, таким образом, внеклеточный сигнал шаг за шагом преобразуется в изменения экспрессии генов.

Почему так мало сигнальных путей контролируют так много событий развития?

Небольшой набор консервативных путей повторно используется в разных тканях и на разных стадиях, и один и тот же сигнал может приводить к разным результатам в зависимости от контекста клетки, ее предшествующей истории и комбинации получаемых ею сигналов.