Миграция клеток и эпителиально-мезенхимальный переход

Для построения эмбриона необходимо движение клеток, и ключевым способом приобретения ими способности к движению является эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП), при котором плотно соединенные эпителиальные клетки теряют межклеточные контакты и апикально-базальную полярность, приобретая миграционные и инвазивные свойства мезенхимальных клеток. ЭМП и обратный процесс позволяют когезивным пластам высвобождать отдельные клетки, которые перемещаются в новые места, например, во время гаструляции и формирования нервного гребня. Совместно ЭМП и направленная миграция перемещают клетки таким образом, что ткани формируются в правильных местах.

Definition

Эпителиально-мезенхимальный переход — это обратимая клеточная программа, при которой эпителиальная клетка теряет свои контакты и апикально-базальную полярность и приобретает мезенхимальный фенотип с передне-задней полярностью и повышенной подвижностью и инвазивностью; миграция клеток — это результирующее направленное движение клеток через эмбрион.

Scope

Статья охватывает определение ЭМП, молекулярные события, которые его запускают, его роль в нормальном развитии и то, как клетки движутся после приобретения миграционных способностей. Она рассматривает ЭМП и миграцию клеток в процессе развития как молекулярные и клеточные темы и носит справочный и образовательный характер, а не является клиническим руководством.

Core questions

• Какие молекулярные изменения превращают эпителиальную клетку в мигрирующую мезенхимальную клетку?
• Какие события развития зависят от ЭМП и миграции клеток?
• Как мигрирующие клетки определяют направление и достигают своих целей?
• Как ЭМП в развитии связан с его реактивацией при заболеваниях?

Key concepts

• Потеря межклеточных контактов и апикально-базальной полярности
• Факторы транскрипции ЭМП (Snail, Slug, Twist, ZEB)
• Снижение экспрессии E-кадгерина
• Приобретение подвижности и инвазивности
• Мезенхимально-эпителиальный переход (обратный процесс)
• Миграция нервного гребня и гаструляция
• Реорганизация цитоскелета и клеточно-матриксная адгезия

Key theories

ЭМП как обратимая программа развития

ЭМП — это скоординированное, обратимое переключение, при котором сигнальные пути активируют факторы транскрипции, такие как Snail, Slug, Twist и ZEB, которые подавляют эпителиальные гены и индуцируют мезенхимальные, позволяя клеткам отсоединяться и мигрировать, а посредством обратного перехода — реэпителизироваться в месте назначения.

Классификация контекстов ЭМП

ЭМП был организован по типам, связанным с развитием, заживлением ран и фиброзом, а также с прогрессированием рака, имея общую молекулярную основу, но происходя в различных биологических условиях, что проясняет, как программа развития повторно используется при заболеваниях.

Mechanisms

ЭМП запускается сигналами развития, включая пути TGF-бета/BMP, Wnt, Notch и факторы роста, которые активируют основной набор факторов транскрипции, таких как Snail, Slug, Twist и ZEB. Эти факторы подавляют эпителиальные гены, в частности молекулу клеточной адгезии E-кадгерин, и индуцируют мезенхимальные гены, в результате чего клетка разрушает свои плотные и адгезивные контакты, теряет апикально-базальную полярность и реорганизует свой цитоскелет для приобретения передне-задней полярности. Затем клетка формирует выпячивания, образует и обновляет адгезии с внеклеточным матриксом и движется путем скоординированного выпячивания, прикрепления и ретракции. В эмбрионе это обеспечивает такие события, как ингрессия клеток во время гаструляции и деламинация и миграция клеток нервного гребня, которые перемещаются по определенным путям, направляемым внеклеточными сигналами, прежде чем дифференцироваться. Поскольку ЭМП обратим, мигрирующие клетки могут подвергаться обратному мезенхимально-эпителиальному переходу, чтобы вновь собраться в эпителий в своем новом местоположении.

Clinical relevance

Та же программа ЭМП, которая управляет нормальным морфогенезом, реактивируется при фиброзе тканей и при инвазии и метастазировании рака, что делает ЭМП в развитии эталонной основой для понимания этих процессов. Эта статья объясняет механизм для справки и образования и не является основанием для диагностики или лечения.

Evidence & guidelines

Данные получены из клеточной биологии и биологии развития — исследований гаструляции и нервного гребня на модельных эмбрионах, молекулярного анализа факторов транскрипции ЭМП и живой визуализации мигрирующих клеток — и обобщены в обзорной литературе и учебниках, а не в клинических рекомендациях.

History

Признание того, что эмбриональные клетки могут переключаться между эпителиальным и мезенхимальным состояниями, возникло в результате исследований гаструляции и миграции нервного гребня. В последующие десятилетия был определен молекулярный контроль ЭМП с идентификацией факторов транскрипции, которые подавляют E-кадгерин и запускают переход, а осознание того, что программа развития повторно используется при фиброзе и раке, привлекло широкое биомедицинское внимание к ЭМП и стимулировало усилия по классификации его контекстов.

Debates

Является ли ЭМП переключателем «все или ничего» или спектром промежуточных состояний?

Обсуждается, полностью ли клетки переходят между эпителиальной и мезенхимальной идентичностями или проходят через стабильные частичные или гибридные состояния со смешанными признаками, при этом растет число доказательств того, что промежуточные состояния распространены и функционально важны.

Key figures

• Jean Paul Thiery
• M. Angela Nieto
• Raghu Kalluri
• Robert Weinberg
• Rik Derynck

Seminal works

• thiery-2009
• kalluri-weinberg-2009
• lamouille-2014

Frequently asked questions

Почему эпителиальные клетки должны подвергаться ЭМП для миграции?

Эпителиальные клетки удерживаются на месте контактами и апикально-базальной полярностью; ЭМП разрушает эти особенности и реорганизует цитоскелет, придавая клетке передне-заднюю полярность и сниженную адгезию, необходимые для отсоединения и движения.

Является ли ЭМП постоянным?

Нет. ЭМП обратим: клетки, которые мигрировали, могут подвергаться обратному мезенхимально-эпителиальному переходу и вновь собираться в эпителиальную ткань в месте назначения.