Моноклональные антитела в трансплантологии

Антитела в трансплантологии — это биологические агенты (моноклональные антитела и родственные поликлональные препараты), которые нацелены на специфические иммунные клетки или рецепторы для предотвращения или лечения отторжения. Они включают деплетирующие агенты, удаляющие лимфоциты, недеплетирующие агенты, блокирующие рецепторы активации, и блокатор костимуляции белатацепт. Эти препараты используются в основном для индукционной терапии во время трансплантации или для лечения отторжения.

Definition

Иммунодепрессанты на основе антител — это биологические агенты, которые связываются с определёнными молекулярными мишенями на иммунных клетках, вызывая деплецию этих клеток, блокируя рецепторы активации или прерывая костимуляцию, чтобы подавить аллоиммунный ответ при трансплантации.

Scope

Данная тема охватывает иммунодепрессанты на основе антител, используемые в трансплантологии, сгруппированные по механизму действия: деплетирующие антитела (такие как антитимоцитарный глобулин и алемтузумаб), недеплетирующие антитела, блокирующие рецепторы (такие как антагонист рецептора интерлейкина-2 базиликсимаб), антитело ритуксимаб, деплетирующее B-клетки, и блокатор костимуляции белатацепт (слияние белков). Также рассматривается их роль в индукционной терапии и при антитело-опосредованном отторжении. Хотя основной дескриптор — моноклональные антитела, для полноты тема включает тесно связанные поликлональные и гибридные белковые биопрепараты. Это справочный материал, а не руководство по назначению.

Core questions

• В чём разница в механизме действия деплетирующих и недеплетирующих антител?
• Почему антитела используются в основном для индукции или лечения отторжения, а не для длительной поддерживающей терапии?
• Чем блокада костимуляции белатацептом отличается от обычной иммуносупрессии малыми молекулами?
• Какова роль B-клеточных и антитело-направленных методов терапии при антитело-опосредованном отторжении?

Key concepts

• Деплетирующие антитела (антитимоцитарный глобулин, алемтузумаб)
• Антагонист рецептора интерлейкина-2 (базиликсимаб)
• Блокада костимуляции (белатацепт)
• Деплеция B-клеток (ритуксимаб)
• Индукционная иммуносупрессия
• Антитело-опосредованное отторжение

Mechanisms

Антитела действуют на определённые мишени, а не на широкие внутриклеточные пути. Деплетирующие препараты — поликлональный кроличий антитимоцитарный глобулин и моноклональное антитело к CD52 алемтузумаб — связываются с поверхностными антигенами лимфоцитов и вызывают глубокую, длительную деплецию Т-клеток (и других клеток), обеспечивая интенсивное раннее подавление. Недеплетирующие агенты, такие как моноклональное антитело к CD25 базиликсимаб, блокируют рецептор интерлейкина-2 на активированных Т-клетках, ослабляя их ответ без деплеции. Белатацепт, гибридный белок CTLA-4-иммуноглобулин, связывается с CD80/CD86 на антигенпрезентирующих клетках, блокируя костимулирующий второй сигнал, необходимый для полной активации Т-клеток, предлагая вариант поддерживающей терапии без ингибиторов кальциневрина. Ритуксимаб деплетирует CD20-положительные B-клетки и используется в случаях, направленных на антитела, таких как антитело-опосредованное отторжение и десенсибилизация.

Clinical relevance

Терапия антителами позволяет адаптировать интенсивность индукционной терапии к иммунологическому риску и предоставляет варианты лечения клеточного и антитело-опосредованного отторжения, в то время как блокада костимуляции предлагает способ избежать токсичности ингибиторов кальциневрина. Данная статья описывает механизмы и роли этих биопрепаратов для справки и не является основанием для выбора агентов или дозировки у отдельных пациентов.

History

Поликлональные антилимфоцитарные и антитимоцитарные препараты были ранними видами антителной терапии, позднее к ним присоединился мышиный моноклональный антитело к CD3 муромонаб. Антагонист рецептора интерлейкина-2 базиликсимаб стал хорошо переносимым недеплетирующим индукционным агентом, в то время как алемтузумаб обеспечивал мощную деплецию. Рандомизированные исследования, такие как сравнение антитимоцитарного глобулина с базиликсимабом и исследование 3C по индукции на основе алемтузумаба, прояснили относительные роли этих агентов, а белатацепт ввёл блокаду костимуляции как стратегию поддерживающей терапии, щадящую кальциневрин.

Debates

Какая стратегия индукционной терапии антителами предпочтительнее для данного иммунологического риска?

Лимфоцит-деплетирующие агенты снижают раннее отторжение эффективнее, чем антагонисты рецептора интерлейкина-2, но сопряжены с большим риском инфекций и другими рисками, поэтому выбор между деплетирующей и недеплетирующей индукцией зависит от риска отторжения у реципиента и в целом не является однозначным.

Seminal works

• brennan-2006
• vincenti-2016

Frequently asked questions

В чём разница между деплетирующими и недеплетирующими антителами?

Деплетирующие агенты (такие как антитимоцитарный глобулин и алемтузумаб) физически удаляют лимфоциты из кровотока, вызывая интенсивное и длительное подавление, тогда как недеплетирующие агенты (такие как базиликсимаб) блокируют рецептор активации, не разрушая клетки.

Чем белатацепт отличается от таких препаратов, как такролимус?

Белатацепт — это инъекционный гибридный белок, который блокирует костимулирующий второй сигнал, необходимый для полной активации Т-клеток, что позволяет использовать режим без ингибиторов кальциневрина, тогда как такролимус — это пероральная малая молекула, которая ингибирует кальциневрин внутри Т-клетки.