Антипролиферативные иммунодепрессанты

Антипролиферативные иммунодепрессанты — это препараты, подавляющие иммунный ответ путем блокирования пролиферации лимфоцитов после их активации. В трансплантологии к этой группе относятся антиметаболиты микофенолат и азатиоприн, которые препятствуют синтезу ДНК, а также ингибиторы mTOR сиролимус и эверолимус, блокирующие ключевой сигнальный путь пролиферации; обычно они используются в сочетании с ингибитором кальциневрина и стероидами.

Definition

Антипролиферативные иммунодепрессанты — это агенты, которые ингибируют клональное расширение активированных лимфоцитов либо путем блокирования синтеза пуринов (ДНК) (микофенолат, азатиоприн), либо путем ингибирования сигнального пути мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) (сиролимус, эверолимус).

Scope

Эта тема охватывает антипролиферативные агенты, используемые в качестве второго компонента поддерживающей иммуносупрессии: антиметаболиты, ингибирующие синтез пуринов (микофенолат, азатиоприн), и ингибиторы mTOR (сиролимус, эверолимус). В ней рассматриваются их различные механизмы действия, их вспомогательная роль в комбинированных режимах и их основные токсические эффекты. Это справочный материал по классу препаратов, а не руководство по назначению.

Core questions

• Как блокирование пролиферации лимфоцитов подавляет аллоиммунный ответ?
• Чем антиметаболиты отличаются по механизму действия от ингибиторов mTOR?
• Почему антипролиферативные агенты используются в комбинации с ингибиторами кальциневрина, а не по отдельности?
• Какие характерные токсические эффекты отличают эти агенты?

Key concepts

• Антиметаболиты (микофенолат, азатиоприн)
• Ингибирование инозинмонофосфатдегидрогеназы
• Ингибиторы mTOR (сиролимус, эверолимус)
• Блокирование клонального расширения лимфоцитов
• Миелосупрессия и желудочно-кишечная токсичность
• Комбинированная (вспомогательная) иммуносупрессия

Mechanisms

Антиметаболиты действуют на синтез ДНК: микофеноловая кислота избирательно ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу, ключевой фермент de novo синтеза гуанозиновых нуклеотидов, от которого зависят пролиферирующие лимфоциты, в то время как азатиоприн метаболизируется до пуриновых аналогов, которые более широко нарушают синтез нуклеотидов. Ингибиторы mTOR сиролимус и эверолимус связываются с FK-связывающим белком-12 и ингибируют мишень рапамицина млекопитающих, блокируя цитокин-опосредованный сигнал, который переводит клеточный цикл из фазы G1 в фазу S. В каждом случае активированные лимфоциты не могут размножаться, дополняя блокировку активации, вызываемую ингибиторами кальциневрина. Типичные для класса токсические эффекты включают миелосупрессию и желудочно-кишечные расстройства для антиметаболитов, а также нарушение заживления ран и метаболические эффекты для ингибиторов mTOR.

Clinical relevance

Антипролиферативные агенты являются стандартным вторым компонентом поддерживающих режимов, позволяя подавлять аллоиммунный ответ в двух точках и способствуя снижению частоты отторжения; ингибиторы mTOR дополнительно предлагают вариант, позволяющий снизить дозу ингибиторов кальциневрина. Данная статья описывает фармакологию класса для справки и не содержит рекомендаций по дозировке или индивидуальному лечению.

History

Азатиоприн был одним из первых поддерживающих иммунодепрессантов и вместе с кортикостероидами составлял стандартный режим до эры ингибиторов кальциневрина. Микофенолата мофетил был введен позднее и, согласно исследованиям, снижал острое отторжение по сравнению с азатиоприном, в значительной степени вытеснив его как предпочтительный антиметаболит. Ингибиторы mTOR сиролимус и эверолимус впоследствии были добавлены в арсенал, ценность которых отчасти заключалась в их потенциале снижать воздействие ингибиторов кальциневрина.

Seminal works

• halloran-2004

Frequently asked questions

Чем антиметаболиты отличаются от ингибиторов mTOR?

Антиметаболиты, такие как микофенолат и азатиоприн, блокируют синтез строительных блоков ДНК, необходимых для деления лимфоцитов, тогда как ингибиторы mTOR, такие как сиролимус и эверолимус, блокируют внутриклеточный сигнальный путь, который переводит клетки в фазу пролиферации.

Почему эти препараты комбинируют с ингибитором кальциневрина?

Ингибиторы кальциневрина блокируют активацию Т-клеток, в то время как антипролиферативные агенты блокируют последующее расширение активированных клеток; использование обоих механизмов воздействует на два этапа реакции отторжения и позволяет использовать более низкие дозы каждого препарата.