Педиатрическая фармакология

Педиатрическая фармакология изучает, как младенцы и дети усваивают лекарства и реагируют на них по мере созревания их органов. Фраза «дети — это не маленькие взрослые» отражает ее центральную идею: абсорбция, распределение, метаболизм и выведение лекарств непрерывно меняются от неонатального периода до подросткового возраста, поэтому экспозицию и эффект нельзя предсказать, просто масштабируя данные взрослых по массе тела. Фармакология развития обеспечивает концептуальную основу для понимания этих возрастных различий.

Definition

Раздел клинической фармакологии, изучающий зависимое от возраста созревание абсорбции, распределения, метаболизма и выведения лекарств у младенцев и детей, а также то, как эти изменения развития влияют на экспозицию и ответ на лекарства.

Scope

Статья охватывает физиологию развития, которая определяет фармакокинетику лекарств в различных педиатрических возрастных группах — новорожденные, младенцы, дети и подростки, — включая созревание ферментов, метаболизирующих лекарства, и функции почек, изменения в составе тела и связывании с белками, а также последствия для прогнозирования экспозиции лекарств. Это справочный обзор фармакологии развития, который не содержит инструкций по дозированию или лечению в педиатрии.

Core questions

• Как ферменты, метаболизирующие лекарства, и функция почек созревают от рождения до подросткового возраста?
• Почему состав тела (вода, жир и связывание с белками) в разном возрасте изменяет объем распределения лекарства?
• Когда педиатрическая экспозиция может быть экстраполирована от взрослых, и когда требуются специализированные педиатрические исследования?
• Какую роль играет терапевтический лекарственный мониторинг там, где педиатрическая фармакокинетика сильно варьируется?

Key concepts

• Фармакология развития (онтогенез обработки лекарств)
• Педиатрическая возрастная классификация (новорожденный, младенец, ребенок, подросток)
• Созревание цитохрома P450 и других ферментов
• Возраст-зависимый почечный клиренс
• Состав тела и объем распределения
• Связывание с белками плазмы у новорожденных
• Терапевтический лекарственный мониторинг у новорожденных

Mechanisms

Фармакокинетика лекарств у детей определяется системами органов, которые созревают по разным графикам. Кернс и коллеги описывают, как pH желудка, опорожнение желудка и кишечный транспорт влияют на пероральную абсорбцию в раннем возрасте; как относительно большая доля воды в организме и более низкое связывание с белками плазмы увеличивают объем распределения многих лекарств у новорожденных; как основные ферменты, метаболизирующие лекарства, следуют характерным онтогенетическим паттернам, при этом некоторые пути незрелы при рождении, а другие временно превышают активность взрослых в детстве; и как клубочковая фильтрация и канальцевая функция резко возрастают в течение первых недель и месяцев жизни. Поскольку эти процессы быстро меняются и варьируются между индивидуумами, экспозицию лекарств с узким терапевтическим индексом может быть трудно предсказать; Тув и коллеги иллюстрируют, как терапевтический лекарственный мониторинг используется для индивидуализации экспозиции аминогликозидов у новорожденных. Роуленд и Тозер предоставляют фармакокинетические принципы, которые связывают эти изменения созревания с ожидаемыми концентрациями лекарств.

Clinical relevance

Фармакология развития лежит в основе критического прочтения педиатрической информации о лекарствах, большая часть которой экстраполирована от взрослых, поскольку дети недостаточно представлены в исследованиях. Тема описывает, почему необходимы возрастные данные и мониторинг, и поддерживает оценку доказательств; она не является источником педиатрических доз и не заменяет педиатрические клинические рекомендации.

Epidemiology

Исторически большая часть лекарств, используемых у детей, назначалась не по показаниям (off-label) или не имела лицензии для педиатрического применения, что отражало дефицит специализированных педиатрических исследований. Регуляторные программы, требующие или стимулирующие педиатрические исследования, с тех пор расширили доказательную базу, но пробелы остаются, особенно для новорожденных.

History

Современная педиатрическая фармакология была частично сформирована трагедиями середины двадцатого века, включая «синдром серого ребенка» от хлорамфеникола, который продемонстрировал, что незрелый метаболизм может превратить дозу, подходящую для взрослого, в токсичную. Эти уроки привели к признанию того, что обработка лекарств созревает с возрастом, а затем к созданию регуляторных рамок, предназначенных для обеспечения того, чтобы лекарства, используемые у детей, изучались на детях.

Debates

Насколько данные взрослых и детей старшего возраста могут быть экстраполированы на детей младшего возраста и новорожденных?

Экстраполяция может снизить нагрузку на педиатрические исследования, но быстрое и неравномерное созревание ферментов и функции почек — наиболее выраженное у новорожденных — ограничивает уверенность в применимости экспозиции взрослых или детей старшего возраста, и соответствующий баланс остается предметом дискуссий.

Key figures

• Gregory Kearns
• J. Steven Leeder
• Daniel Touw

Seminal works

• kearns-2003
• touw-2009

Frequently asked questions

Почему в фармакологии детей описывают как «не маленьких взрослых»?

Потому что органы, которые абсорбируют, метаболизируют и выводят лекарства, созревают с разной скоростью на протяжении всего детства, и возрастные различия в обработке лекарств нельзя воспроизвести, просто масштабируя дозу взрослого до массы тела ребенка.

Почему многие лекарства, используемые у детей, назначаются не по показаниям (off-label)?

Дети исторически были недостаточно представлены в клинических исследованиях, поэтому для многих лекарств не проводились специализированные педиатрические исследования; регуляторные программы с тех пор стремились увеличить количество педиатрических исследований, хотя пробелы сохраняются.