Фармакология при беременности и лактации

Фармакология при беременности и лактации изучает, как физиологические изменения во время беременности влияют на метаболизм лекарственных средств в организме человека, как лекарства проникают через плаценту к плоду и как они попадают в грудное молоко к младенцу. Она должна одновременно учитывать две взаимосвязанные задачи: поддержание эффективной терапии для беременной или кормящей женщины при ограничении воздействия на плод или младенца. Поскольку беременные и кормящие женщины обычно исключаются из клинических испытаний, большая часть доказательств носит наблюдательный характер.

Definition

Изучение того, как беременность изменяет материнскую фармакокинетику лекарств, как лекарства переносятся через плаценту и в грудное молоко, и как воздействие на плод и младенца связано с риском развития, а также методы, используемые для оценки этого риска.

Scope

Раздел охватывает связанные с беременностью изменения в фармакокинетике, плацентарный и молочный перенос лекарств, принципы тератологии (токсикологии развития) и трудности получения доказательств в популяциях, исключенных из испытаний. Это справочный обзор, который не предоставляет классификаций безопасности лекарств, дозировок или рекомендаций по лечению во время беременности или грудного вскармливания.

Core questions

• Как физиологические изменения во время беременности влияют на абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение лекарств?
• Что определяет, проникает ли лекарство через плаценту или попадает в грудное молоко, и в каком количестве?
• Как оценивается риск для развития (тератогенность), когда контролируемые испытания неэтичны?
• Почему доказательная база для лекарств во время беременности и лактации сравнительно слаба?

Key concepts

• Изменения фармакокинетики, вызванные беременностью
• Увеличение объема плазмы и изменение связывания с белками
• Изменения активности метаболических ферментов во время беременности
• Плацентарный перенос лекарств
• Перенос лекарств в грудное молоко (соотношение молоко/плазма, относительная доза для младенца)
• Тератогенность и критические периоды развития
• Исключение беременных и кормящих женщин из испытаний

Mechanisms

Беременность изменяет метаболизм лекарств в организме матери за счет увеличения объема плазмы и общего объема воды в организме, увеличения сердечного выброса и почечного кровотока, снижения уровня альбумина в плазме и изменений активности нескольких ферментов, метаболизирующих лекарства, что в совокупности может повышать или понижать воздействие лекарства в зависимости от препарата. Лекарства достигают плода главным образом путем пассивной диффузии через плаценту, которая регулируется липидорастворимостью, молекулярным размером, ионизацией и связыванием с белками; те же физико-химические свойства, наряду с составом молока, определяют проникновение в грудное молоко, что часто суммируется соотношением молоко/плазма и относительной дозой для младенца. Токсичность для развития зависит не только от лекарства, но и от времени воздействия относительно критических периодов органогенеза. Поскольку рандомизированные исследования, как правило, неэтичны в этих популяциях, знания в значительной степени основаны на наблюдательных данных: Andrade и коллеги документируют степень использования рецептурных препаратов во время беременности, Diav-Citrin и коллеги представляют проспективное контролируемое наблюдательное исследование воздействия антидепрессантов, а Sachs и Комитет по лекарственным средствам рассматривают перенос лекарств в грудное молоко человека. Briggs и коллеги собирают справочные данные, используемые для обобщения риска для плода и новорожденного.

Clinical relevance

Эта тема лежит в основе осторожной оценки информации о безопасности лекарств во время беременности и грудного вскармливания, области, где доказательства носят наблюдательный характер, а неопределенность высока. Она описывает, как рассуждают о переносе и риске для развития, и поддерживает критическое чтение литературы; она не предоставляет классификаций риска при беременности, дозировок или рекомендаций по применению во время беременности или лактации.

Epidemiology

Использование рецептурных и безрецептурных препаратов во время беременности является обычным явлением, однако данные о безопасности многих средств ограничены, поскольку беременные и кормящие женщины регулярно исключаются из клинических испытаний. Это несоответствие между широким распространением воздействия и скудными данными является признанной и постоянной проблемой в этой области.

History

Современная тератология и регулирование лекарств во время беременности были преобразованы катастрофой с талидомидом в конце 1950-х — начале 1960-х годов, которая вызвала тяжелые пороки развития конечностей и продемонстрировала, что материнские лекарства могут вызывать структурные повреждения плода. Этот эпизод изменил регулирование лекарств и стимулировал систематическое изучение риска лекарств для развития и осторожное формирование информации о лекарствах во время беременности, которое последовало за этим.

Debates

Следует ли включать беременных и кормящих женщин в клинические исследования?

Их рутинное исключение защищает от вреда для плода, но оставляет клиницистов полагаться на наблюдательные данные неопределенного качества; растет аргументация в пользу того, что тщательно разработанное включение позволит получить более качественные доказательства, что уравновешивается этической осторожностью в отношении воздействия на плод и младенца.

Key figures

• Gerald Briggs
• Christof Schaefer
• Orna Diav-Citrin

Seminal works

• andrade-2004
• sachs-2013
• diav-citrin-2008

Frequently asked questions

Почему данные о лекарствах во время беременности так ограничены?

Беременные и кормящие женщины регулярно исключаются из клинических испытаний, чтобы избежать вреда для плода и младенца, поэтому большая часть известных данных получена из наблюдательных исследований и регистров, а не из рандомизированных экспериментов.

Что определяет, сколько лекарства достигает плода или младенца, находящегося на грудном вскармливании?

Проникновение через плаценту или в молоко зависит главным образом от физико-химических свойств лекарства — липидорастворимости, молекулярного размера, степени ионизации и связывания с белками — а для плода также от времени воздействия во время развития.