Малые молекулы лекарственных средств

Малые молекулы лекарственных средств — это химические соединения с низкой молекулярной массой, исторически доминирующий класс лекарств, которые обычно производятся путем химического синтеза и достаточно малы, чтобы проникать через клеточные мембраны и достигать внутриклеточных мишеней. Их скромный размер, часто пероральная доступность и четко определенная структура отличают их от крупных биофармацевтических белков, а свод эмпирических рекомендаций описывает структурные свойства, которые делают такие молекулы пригодными в качестве лекарственных средств.

Definition

Малая молекула лекарственного средства — это терапевтический агент с низкой молекулярной массой (обычно значительно ниже 900 дальтон) с определенной химической структурой, обычно получаемый путем химического синтеза и часто способный к пероральному приему и воздействию как на внутриклеточные, так и на внеклеточные мишени.

Scope

Эта тема охватывает определение малых молекул лекарственных средств, структурные и физико-химические свойства, связанные с пероральной биодоступностью, а также концепции дизайна, такие как «правило пяти», молекулярная сложность и биоизостеризм, которые используются медицинскими химиками для их изучения. Она рассматривает малые молекулы как структурный класс в классификации химических лекарственных средств и не содержит рекомендаций по назначению или использованию какого-либо конкретного агента.

Core questions

• Какие молекулярные и физико-химические особенности характеризуют малые молекулы лекарственных средств?
• Почему большинство малых молекул доступны для перорального приема, а крупные биопрепараты — нет?
• Какие эмпирические правила описывают лекарственно-подобное химическое пространство?
• Как химики изменяют структуру малой молекулы для улучшения ее свойств?

Key concepts

• Низкая молекулярная масса и определенная структура
• Пероральная биодоступность
• Правило пяти
• Липофильность (logP)
• Доноры и акцепторы водородных связей
• Молекулярная сложность и насыщенность (Fsp3)
• Биоизостеризм
• Новое химическое соединение

Mechanisms

Малые молекулы лекарственных средств достигают своих эффектов благодаря тому, что их размер и физико-химический баланс позволяют им абсорбироваться, распределяться к мишени и связываться с соответствующим сродством. «Правило пяти» Липинского отражает эмпирическое наблюдение, что перорально доступные соединения, как правило, имеют ограниченную молекулярную массу, липофильность и количество доноров и акцепторов водородных связей. Помимо этих общих свойств, важен трехмерный характер молекулы: Ловеринг и его коллеги показали, что увеличение насыщенности и стереохимической сложности коррелирует с прогрессом в разработке. Химики настраивают свойства, заменяя функциональные группы на биоизостеры — заместители с аналогичными физико-химическими или стерическими характеристиками — для улучшения активности, селективности, растворимости или метаболической стабильности при сохранении активной формы молекулы.

Clinical relevance

Большинство известных лекарственных средств представляют собой малые молекулы, и их структурный класс объясняет общие особенности, такие как пероральное дозирование и способность действовать внутри клеток. Понимание того, что делает молекулу лекарственно-подобной, способствует критическому прочтению литературы по медицинской химии и фармакокинетике. Эта запись является описательной справочной информацией о химическом классе и не является основанием для выбора, дозирования или введения какого-либо лекарственного средства.

Evidence & guidelines

Характеристика пространства малых молекул лекарственных средств основана на широко цитируемых анализах коммерциализированных и разрабатываемых соединений, в частности на исследовании «правила пяти» Липинского и последующих работах по молекулярной сложности и биоизостеризму. Это эвристики, полученные из наблюдаемых наборов данных, а не формальные регуляторные требования.

History

Малые молекулы были основой фармакологии с момента выделения и синтеза чистых соединений в девятнадцатом веке. Совершенствование синтетической органической и медицинской химии на протяжении двадцатого века привело к систематическому обоснованию структуры-активности, а формулировка «правила пяти» в 1997/2001 годах дала этой области компактное, основанное на данных описание пространства перорально доступных лекарственных средств, которое продолжает формировать подходы к дизайну и отбору малых молекул.

Debates

Насколько строго следует применять ограничения «правила пяти»?

«Правило пяти» описывает типичное пространство перорально доступных лекарственных средств, но многие успешные агенты — включая производные природных продуктов и молекулы, выходящие за рамки «правила пяти» — не соответствуют его ограничениям, поэтому это руководство обсуждается как эвристика, а не как жесткая граница.

Key figures

• Christopher Lipinski
• Frank Lovering
• Nicholas Meanwell

Seminal works

• lipinski-2001
• lovering-2009
• meanwell-2011

Frequently asked questions

Что считается малой молекулой лекарственного средства?

Малая молекула лекарственного средства — это соединение с низкой молекулярной массой и определенной химической структурой, обычно получаемое путем синтеза и достаточно малое, чтобы абсорбироваться перорально и достигать мишеней внутри клеток, в отличие от крупных белковых биопрепаратов.

Что такое «правило пяти» Липинского?

Это эмпирический набор пределов свойств — молекулярной массы, липофильности, а также доноров и акцепторов водородных связей — который описывает химическое пространство, типичное для перорально доступных малых молекул лекарственных средств; это эвристика, а не строгое правило.