Оптимизация лидирующего соединения

Оптимизация лидирующего соединения — это итеративная химическая доработка валидированного лидирующего соединения до молекулы-кандидата, пригодной для разработки. Посредством циклов проектирования, синтеза и тестирования медицинские химики улучшают активность и селективность в отношении мишени, одновременно настраивая свойства абсорбции, распределения, метаболизма, выведения и безопасности. Это этап, на котором наиболее интенсивно используются взаимосвязи структура-активность и где необходимо сбалансировать множество конкурирующих требований в одной молекуле.

Definition

Оптимизация лидирующего соединения — это систематическое, итеративное изменение химической структуры лидирующего соединения для улучшения его активности, селективности, а также физико-химических и фармакокинетических свойств, в результате чего получается кандидат для разработки, который балансирует активность с лекарственно-подобным поведением и безопасностью.

Scope

Эта тема охватывает цели и методы оптимизации лидирующего соединения: взаимосвязи структура-активность и структура-свойство, многопараметрическую оптимизацию активности вместе с фармакокинетическими (ADME) и безопасными свойствами, роль правил подобия лекарственным средствам и использование вычислений для руководства проектированием. Это справочный материал, который не содержит клинических или предписывающих рекомендаций.

Core questions

• Как используются взаимосвязи структура-активность для улучшения активности и селективности?
• Как балансируются достижения в активности с абсорбцией, метаболизмом и свойствами безопасности?
• Какие физико-химические рекомендации (такие как «правило пяти») определяют, какие модификации следует проводить?
• Как вычисления ускоряют и направляют цикл проектирования-синтеза-тестирования?

Key concepts

• Взаимосвязь структура-активность (SAR)
• Взаимосвязь структура-свойство
• Активность и селективность
• ADME свойства
• Подобие лекарственным средствам и «правило пяти»
• Многопараметрическая оптимизация
• Цикл проектирования-синтеза-тестирования

Key theories

Подобие лекарственным средствам и «правило пяти»

Анализ перорально вводимых лекарств выявил физико-химические пороги — молекулярный вес, липофильность и количество доноров и акцепторов водородных связей, — за пределами которых пероральная абсорбция, как правило, плохая, что дает оптимизации лидирующего соединения явные целевые свойства наряду с активностью.

Многопараметрическая оптимизация

Кандидат для разработки должен удовлетворять многим одновременным критериям, поэтому оптимизация рассматривает активность, селективность, растворимость, проницаемость, метаболическую стабильность и безопасность как совместную проблему, а не оптимизирует только активность.

Mechanisms

Оптимизация происходит посредством повторяющихся циклов проектирования-синтеза-тестирования. Химики анализируют, как структурные изменения влияют на активность (взаимосвязи структура-активность) и свойства (взаимосвязи структура-свойство), затем разрабатывают аналоги для улучшения профиля. Поскольку молекула, которая активна, но плохо абсорбируется, быстро метаболизируется или небезопасна, не может стать лекарством, активность оптимизируется совместно с растворимостью, проницаемостью, метаболической стабильностью и селективностью — это многопараметрическая проблема. Физико-химические рекомендации, такие как «правило пяти», сигнализируют о том, когда молекула выходит за пределы пространства пероральных лекарственных средств. Вычисления все чаще направляют каждый цикл, от моделирования связывания до прогнозирования свойств, сужая круг аналогов, которые необходимо синтезировать и тестировать.

Clinical relevance

Фармакокинетические свойства и свойства безопасности, которые определяют поведение лекарства в организме, в значительной степени устанавливаются во время оптимизации лидирующего соединения, поэтому этот этап помогает объяснить, почему лекарства имеют те характеристики дозирования и переносимости, которые они имеют. Эта запись является образовательной и описывает процесс проектирования; она не является основой для назначения или индивидуального лечения.

Evidence & guidelines

Литература носит методологический характер. Анализ «правила пяти» предоставляет широко используемые рекомендации по свойствам, обзоры генерации лидирующих соединений представляют оптимизацию как многопараметрическую балансировку, а обзоры вычислений описывают, как моделирование поддерживает цикл проектирования-синтеза-тестирования. Они описывают практику, а не являются клиническими рекомендациями.

History

По мере того как открытия смещались в сторону определенных мишеней и высокопроизводительного скрининга, стало обычным делом находить активные соединения, которые впоследствии терпели неудачу из-за плохой фармакокинетики или токсичности. «Правило пяти» Липинского 1997 года обосновало необходимость раннего рассмотрения свойств, связанных с абсорбцией, помогая переосмыслить оптимизацию как баланс активности и пригодности для разработки. Обзоры в последующие годы закрепили многопараметрическую оптимизацию, и растущая вычислительная мощность все чаще направляла, какие аналоги следует создавать.

Debates

Оптимизация активности против пригодности для разработки

Повышение активности может увеличить размер молекулы и липофильность, что ухудшает растворимость, проницаемость и безопасность; насколько строго применять ограничения подобия лекарственным средствам и когда обменивать активность на лучшие свойства, остается центральным суждением в оптимизации.

Key figures

• Christopher Lipinski
• Konrad Bleicher
• William Jorgensen

Seminal works

• lipinski-1997
• bleicher-2003
• jorgensen-2004

Frequently asked questions

Что такое взаимосвязь структура-активность?

Это наблюдаемая взаимосвязь между химической структурой соединения и его биологической активностью; ее понимание позволяет химикам предсказывать, какие структурные изменения увеличат активность или селективность во время оптимизации.

Почему оптимизация лидирующего соединения не сводится только к повышению активности соединения?

Лекарство также должно адекватно абсорбироваться, распределяться, метаболизироваться и выводиться, а также быть безопасным; поэтому оптимизация одновременно балансирует активность с растворимостью, проницаемостью, метаболической стабильностью, селективностью и безопасностью.