Механизмы абсорбции лекарственных средств

Абсорбция лекарственного средства — это его перемещение из места введения в системный кровоток. Для перорально вводимых препаратов — наиболее распространенного способа — это означает пересечение желудочно-кишечного эпителия, этап, контролируемый растворением препарата и его способностью проникать через клеточные мембраны. Абсорбция является одним из четырех процессов ADME и ключевым фактором, определяющим, какая часть введенной дозы станет доступной для действия.

Definition

Абсорбция лекарственного средства — это процесс, при котором лекарственное средство проходит из места введения через биологические мембраны в системный кровоток, определяемый главным образом растворением и проницаемостью мембран посредством пассивных и опосредованных переносчиками путей.

Scope

Эта тема охватывает пути, по которым лекарственные средства пересекают биологические барьеры, молекулярные механизмы проницаемости мембран (пассивная диффузия, транспорт с участием переносчиков и парацеллюлярный проход), а также физико-химические свойства, которые ими управляют. Она рассматривает абсорбцию как фармакокинетическую и физико-химическую тему; она не предоставляет предписаний по дозировке или составу.

Core questions

• По каким механизмам молекулы лекарственных средств пересекают эпителиальные мембраны?
• Какие физико-химические свойства делают молекулу хорошо или плохо абсорбируемой?
• Как растворимость и проницаемость совместно ограничивают пероральную абсорбцию?

Key concepts

• Пассивная трансцеллюлярная диффузия
• Транспорт, опосредованный переносчиками (активный)
• Парацеллюлярный транспорт
• Растворение и растворимость
• Проницаемость
• Липофильность (logP / logD)
• Ионизация и гипотеза pH-распределения
• Эффлюксные транспортеры (например, P-гликопротеин)

Key theories

Биофармацевтическая классификационная система (BCS)

Амидон и его коллеги предложили классифицировать лекарственные средства на четыре класса по их водной растворимости и кишечной проницаемости, предоставив основу, которая связывает растворение in vitro с абсорбцией in vivo и предсказывает, какие соединения являются лимитированными по абсорбции.

Правило пяти

Анализ Липински связал плохую пероральную абсорбцию и проницаемость с молекулами, превышающими пороговые значения по молекулярной массе, липофильности (logP) и количеству доноров и акцепторов водородных связей, предоставив медицинским химикам структурные рекомендации для разработки абсорбируемых соединений.

Mechanisms

Лекарственное средство должно сначала раствориться в желудочно-кишечных жидкостях, а затем проникнуть через кишечный эпителий. Большинство малых липофильных препаратов проникают путем пассивной трансцеллюлярной диффузии, движимой градиентом концентрации и благоприятствуемой соответствующей липофильностью и низкой способностью к образованию водородных связей; степень ионизации, определяемая pKa препарата и локальным pH, модулирует долю, доступную для диффузии (гипотеза pH-распределения). Полярные или заряженные молекулы могут вместо этого использовать переносчики или проходить между клетками через плотные контакты (парацеллюлярный путь). Как пассивные, так и опосредованные переносчиками процессы обычно действуют совместно для одного и того же препарата (Sugano, 2010). Эффлюксные транспортеры, такие как P-гликопротеин, могут выкачивать препарат обратно в просвет и снижать чистую абсорбцию. То, является ли соединение в конечном итоге лимитированным по абсорбции, зависит от взаимодействия растворимости и проницаемости, описываемого BCS (Amidon, 1995).

Clinical relevance

Механизмы абсорбции объясняют, почему некоторые препараты хорошо подходят для перорального введения, в то время как другие требуют альтернативных путей, и почему состав и пища могут влиять на степень абсорбции. Эта статья описывает детерминанты абсорбции концептуально и не является основой для принятия индивидуальных решений о дозировке или способе введения.

Evidence & guidelines

Биофармацевтическая классификационная система лежит в основе регуляторных рамок для биовейверов, в которых данные in vitro растворения могут заменять исследования биоэквивалентности in vivo для некоторых препаратов с высокой растворимостью и высокой проницаемостью (Amidon, 1995). Скрининговые анализы проницаемости и растворимости являются стандартными ранними инструментами ADME, интерпретируемыми в свете правил физико-химического дизайна (Lipinski, 2001).

History

Гипотеза pH-распределения середины XX века рассматривала абсорбцию с точки зрения липидной растворимости и ионизации. Биофармацевтическая классификационная система (1995) переосмыслила ее вокруг совместной роли растворимости и проницаемости, а «правило пяти» (2001) перевело детерминанты абсорбции в структурные рекомендации, внедрив концепцию абсорбции в ранний дизайн лекарственных средств. Признание того, что опосредованные переносчиками и пассивные пути сосуществуют, с тех пор уточнило простую картину пассивной диффузии (Sugano, 2010).

Debates

Какая часть абсорбции лекарственных средств опосредована переносчиками, а какая пассивна?

Давний вопрос заключается в том, доминирует ли пассивная трансцеллюлярная диффузия в кишечной абсорбции или переносчики играют более значительную, иногда недооцененную роль; консенсусное мнение состоит в том, что пассивные и опосредованные переносчиками процессы сосуществуют, при этом их относительный вклад варьируется в зависимости от соединения.

Key figures

• Gordon Amidon
• Hans Lennernas
• Christopher Lipinski
• Kiyohiko Sugano
• Per Artursson

Seminal works

• amidon-1995
• lipinski-2001
• sugano-2010

Frequently asked questions

В чем разница между пассивной и активной абсорбцией лекарственных средств?

Пассивная абсорбция (диффузия) перемещает лекарственное средство по градиенту концентрации без энергии или переносчика, благоприятствуя липофильным, незаряженным молекулам. Активная или опосредованная переносчиками абсорбция использует мембранные белки-транспортеры и может перемещать лекарственное средство против градиента; эти два процесса часто действуют совместно для одного и того же соединения.

Почему некоторые лекарственные средства плохо абсорбируются при пероральном приеме?

Плохая пероральная абсорбция обычно отражает низкую водную растворимость, низкую проницаемость мембран или и то, и другое — комбинация, описываемая Биофармацевтической классификационной системой — и может усугубляться эффлюксными транспортерами и метаболизмом в стенке кишечника.