Принципы взаимосвязи структуры и активности и медицинской химии

Взаимосвязь структуры и активности (ВСА) — это связь между химической структурой молекулы и ее биологической активностью. Эта область знакомит читателя с принципами медицинской химии, согласно которым небольшие изменения в структуре лекарственного средства систематически влияют на его связывание с мишенью, распределение в организме и проявление эффекта, а также с концептуальными инструментами, используемыми химиками для анализа и использования этих изменений.

Definition

Анализ взаимосвязи структуры и активности — это систематическое исследование того, как изменения в химической структуре коррелируют с изменениями в биологической активности, используемое в медицинской химии для интерпретации, прогнозирования и оптимизации свойств биоактивных молекул.

Scope

Эта область охватывает основные детерминанты активности, которыми манипулируют медицинские химики: липофильность и другие физико-химические свойства, трехмерные и стереохимические особенности, фармакофор, который отражает существенную схему взаимодействия, биоизостерическое замещение как способ изменения структуры при сохранении функции, а также количественное моделирование активности (QSAR). Она представляет их как взаимосвязанный набор принципов проектирования и ссылается на более подробные тематические статьи, расположенные ниже.

Sub-topics

• Bioisosteric Replacement Principles
• Lipophilicity and Hydrophobicity
• Pharmacophore Identification and Modeling
• Quantitative Structure-Activity Analysis (QSAR)
• Stereochemistry and Chiral Drug Properties

Core questions

• Как специфические структурные особенности молекулы определяют ее сродство к биологической мишени и влияние на нее?
• Какие физико-химические свойства наиболее сильно определяют, достигает ли соединение этой мишени и взаимодействует ли с ней?
• Как можно модифицировать структуру для улучшения эффективности или свойств без потери существенной активности?
• Когда взаимосвязь между структурой и активностью может быть выражена количественно и использована для прогнозирования свойств неиспытанных соединений?

Key concepts

• Взаимосвязь структуры и активности (ВСА)
• Физико-химические свойства (липофильность, ионизация, размер)
• Фармакофор
• Стереохимия и трехмерная форма
• Биоизостеризм
• Количественная взаимосвязь структуры и активности (QSAR)
• Оптимизация лидера
• Лекарственное подобие и проектирование на основе свойств

Key theories

Анализ Ханша (подход линейной свободной энергии к ВСА)

Биологическая активность в конгенерическом ряду может быть коррелирована с измеримыми свойствами заместителей — наиболее заметно с гидрофобным (липофильность) параметром вместе с электронными и стерическими членами — посредством линейных свободно-энергетических соотношений, превращая ВСА в количественное, предсказательное упражнение.

Mechanisms

Лекарственное средство действует путем образования нековалентных (или иногда ковалентных) взаимодействий с биологической мишенью, поэтому его активность зависит как от комплементарности его формы и функциональных групп к месту связывания, так и от физико-химических свойств, которые определяют, достигает ли оно вообще этого места. Медицинские химики используют это, контролируемо изменяя структуру: регулируя липофильность для настройки проницаемости и связывания, фиксируя стереохимию для соответствия хиральной мишени, абстрагируя существенные взаимодействующие особенности в фармакофор, замещая группы биоизостерами для сохранения активности при изменении других свойств и, если позволяет конгенерический ряд, подгоняя количественные модели, которые связывают дескрипторы с активностью. Принцип, который их объединяет, заключается в том, что активность является воспроизводимой функцией структуры, которую можно анализировать, прогнозировать и оптимизировать.

Clinical relevance

Принципы взаимосвязи структуры и активности в этой области лежат в основе открытия и совершенствования терапевтических молекул, и они объясняют, почему тесно связанные соединения могут заметно различаться по эффективности, селективности и распределению. Материал является справочным и образовательным фоном по разработке лекарств; он описывает, как молекулярные свойства связаны с активностью, и не является руководством по назначению или индивидуальному уходу за пациентами.

Evidence & guidelines

Концептуальная основа опирается на фундаментальную литературу по медицинской химии — введение Ханшем и Фудзитой количественной ВСА, правила Липинского, основанные на свойствах, для лекарственного подобия, и последующие анализы того, как такие концепции формируют проектные решения — консолидированные в стандартных справочных текстах по практике медицинской химии. Это методологические и проектные принципы, а не клинические рекомендации.

History

Структурное обоснование в медицинской химии развивалось на протяжении двадцатого века от качественного наблюдения тенденций структуры-активности к явным, количественным рамкам. Введение Ханшем и Фудзитой в 1964 году анализа ВСА на основе линейной свободной энергии является определяющим моментом, переосмысливающим работу по структуре-активности как предсказательную науку, построенную на физико-химических параметрах. Более поздние эвристики, основанные на свойствах, примером которых является правило пяти Липинского, расширили фокус с одной только эффективности до физико-химического профиля, необходимого для перорального препарата, а последующие обзоры исследовали, как эти концепции влияют на повседневные проектные решения.

Key figures

• Corwin Hansch
• Toshio Fujita
• Christopher Lipinski
• Camille Wermuth
• Paul Leeson

Seminal works

• hansch-fujita-1964
• lipinski-2001

Frequently asked questions

Что означает взаимосвязь структуры и активности?

Это наблюдаемая связь между химической структурой молекулы и ее биологической активностью — то, как изменение структуры меняет поведение молекулы в отношении ее мишени. Медицинские химики используют это для интерпретации различий между родственными соединениями и для руководства при разработке более совершенных.

Чем ВСА отличается от QSAR?

ВСА — это общее, часто качественное, исследование того, как структура связана с активностью; QSAR (количественная взаимосвязь структуры и активности) выражает эту взаимосвязь как математическую модель, связывающую числовые молекулярные дескрипторы с активностью, что позволяет прогнозировать свойства неиспытанных соединений.