Солевые и пролекарственные формы

Одна и та же активная молекула лекарственного средства может быть доставлена в различных химических формах. Соль образуется путем соединения ионизируемого лекарственного средства с противоионом для изменения его растворимости, стабильности и удобства обращения без изменения активного вещества, в то время как пролекарство представляет собой неактивный или менее активный предшественник, который превращается в активное лекарственное средство в организме. Обе стратегии направлены на оптимизацию формулирования и абсорбции фиксированного фармакофора.

Definition

Солевая форма — это лекарственное вещество, в котором кислотное или основное лекарственное средство соединено с противоионом для образования ионного твердого вещества, изменяющего физико-химические свойства без изменения активной части; пролекарство — это химически модифицированное, обычно неактивное производное лекарственного средства, которое превращается в активное соединение в организме ферментативными или химическими процессами.

Scope

Эта тема охватывает классификацию лекарственных средств по форме: фармацевтические соли и их противоионы, а также пролекарства и их биоактивацию. В ней объясняется, почему используются эти формы, как они соотносятся с исходной активной молекулой, а также принципы выбора солей и дизайна пролекарств. Это образовательный обзор, который не содержит рекомендаций по дозировке, выбору формы для отдельных лиц или клиническому применению.

Core questions

• Почему активное лекарственное средство часто продается в виде соли, а не в виде свободной кислоты или основания?
• Как выбор противоиона влияет на растворимость, стабильность и технологичность?
• Что такое пролекарство и почему используется биоактивация?
• Как солевые и пролекарственные формы соотносятся с одной и той же основной активной молекулой?

Key concepts

• Фармацевтическая соль
• Выбор противоиона
• Свободная кислота / свободное основание
• Растворимость и растворение
• Пролекарство
• Биоактивация
• Промоститель
• Улучшенная абсорбция и нацеливание

Mechanisms

Образование солей использует ионизируемые функциональные группы лекарственного средства: соединение кислотной или основной молекулы с подходящим противоионом дает кристаллическую соль, которая может иметь улучшенную растворимость в воде, скорость растворения, стабильность или технологичность, высвобождая при этом идентичную активную часть в растворе. Таким образом, выбор соли балансирует физико-химические и фармацевтические свойства с доступностью приемлемых противоионов, как это каталогизировано в справочниках по фармацевтическим солям. Пролекарства используют другой подход: временная химическая группа (промоститель) присоединяется для маскировки или модификации активной молекулы, производя предшественник, который абсорбируется или распределяется более благоприятно, а затем расщепляется — ферментативно или химически — для высвобождения активного лекарственного средства во время или после абсорбции. Раутио и коллеги описывают, как дизайн пролекарств используется для преодоления таких барьеров, как плохая проницаемость, низкая растворимость, быстрый метаболизм или отсутствие селективности к месту действия.

Clinical relevance

Солевые и пролекарственные формы объясняют, почему название на продукте может отличаться от активной части и почему две формы одного и того же лекарственного средства могут по-разному вести себя при абсорбции или стабильности. Эта запись описывает эти химические стратегии как классификацию форм лекарственных средств; это справочная информация, а не совет по выбору формы, дозы или пути введения для любого пациента.

Evidence & guidelines

Выбор солей и дизайн пролекарств документированы в специализированных справочниках — в частности, в связанном с IUPAC справочнике фармацевтических солей — и во влиятельных обзорах стратегии пролекарств. Фармакопейные монографии определяют принятые солевые формы, хотя эти стандарты выходят за рамки описательного объема данной записи.

History

Использование солей для превращения кислотных или основных лекарственных средств в стабильные, растворимые твердые вещества является давней фармацевтической практикой, позднее систематизированной посредством формальных рекомендаций по выбору солей и совместного справочника по фармацевтическим солям. Концепция пролекарств, сформулированная и названная в середине двадцатого века, превратилась в целенаправленную дисциплину дизайна, поскольку химики использовали временные модификации для решения проблем абсорбции, стабильности и нацеливания, а обзоры консолидировали эту стратегию в современную эпоху.

Debates

Как следует выбирать солевую форму для нового лекарственного средства?

Выбор соли предполагает компромисс между растворимостью, стабильностью, кристалличностью и приемлемостью противоиона, и поскольку ни одно свойство не является доминирующим, выбор среди солей-кандидатов остается многокритериальным суждением, основанным на эксперименте, а не на фиксированном правиле.

Key figures

• Jarkko Rautio
• P. Heinrich Stahl
• Camille Wermuth

Seminal works

• rautio-2008
• stahl-wermuth-2011

Frequently asked questions

Почему лекарство часто продается в виде соли?

Образование соли путем соединения ионизируемого лекарственного средства с противоионом может улучшить его растворимость, растворение, стабильность или технологичность, высвобождая при этом точно такую же активную молекулу в организме.

Что такое пролекарство?

Пролекарство — это неактивный или менее активный химический предшественник лекарственного средства, который превращается в активное соединение в организме; эта стратегия используется для улучшения абсорбции, стабильности или нацеливания активной молекулы.