Абсорбция и проницаемость лекарственных средств

Абсорбция лекарственного средства — это процесс его перемещения из места введения в системный кровоток. Для перорально вводимых препаратов скорость и степень абсорбции зависят от растворения препарата в желудочно-кишечных жидкостях и последующего проникновения через кишечный эпителий, поэтому растворимость и проницаемость мембран являются двумя ключевыми свойствами.

Definition

Абсорбция лекарственного средства — это перенос препарата из места его введения в системный кровоток; проницаемость — это способность препарата проникать через биологическую мембрану, являющаяся основным определяющим фактором скорости и степени абсорбции.

Scope

Данная статья охватывает пути и механизмы абсорбции, детерминанты кишечной проницаемости, роль мембранных транспортёров и эффлюкса, а также классификацию лекарственных средств по растворимости и проницаемости. Это концептуальный справочник по характеристике этапа абсорбции, а не руководство по составлению рецептур или принятию решений о дозировании.

Core questions

• Какими путями и механизмами лекарственное средство проникает через биологические мембраны после введения?
• Как растворимость и проницаемость лекарственного средства определяют степень его абсорбции?
• Какую роль играют транспортёры захвата и эффлюкса в кишечной абсорбции?
• Почему одна и та же доза вызывает различное воздействие при использовании разных лекарственных форм и у разных людей?

Key concepts

• Пассивная диффузия
• Опосредованный перенос (активный и облегчённый)
• Парацеллюлярные и трансцеллюлярные пути
• Растворимость и растворение
• Липофильность и ионизация (pH-распределение)
• Транспортёры захвата и эффлюкса (например, P-гликопротеин)
• Метаболизм первого прохождения, ограничивающий биодоступность

Key theories

Биофармацевтическая классификационная система (БКС)

Классифицирует лекарственные средства по водной растворимости и кишечной проницаемости на четыре класса, коррелируя растворение in vitro с абсорбцией in vivo и обеспечивая рациональную основу для прогнозирования и регулирования пероральной биодоступности.

Правило пяти (лекарственное подобие для абсорбции)

Эмпирический набор физико-химических пределов — по молекулярной массе, липофильности, а также донорам и акцепторам водородных связей — превышение которых делает пассивную пероральную абсорбцию менее вероятной; используется для раннего выявления низкой проницаемости на этапе разработки.

Mechanisms

Большинство низкомолекулярных лекарственных средств проникают через кишечный эпителий путём пассивной трансцеллюлярной диффузии, движимой градиентом концентрации и регулируемой липофильностью, степенью ионизации и молекулярным размером; малые полярные молекулы также могут проходить парацеллюлярно. Опосредованный перенос добавляет селективность: транспортёры захвата могут переносить лекарства в энтероциты, в то время как эффлюксные транспортёры, такие как P-гликопротеин, выкачивают их обратно в просвет, ограничивая абсорбцию. Для пероральных препаратов лимитирующим этапом часто является растворение или проницаемость, поэтому БКС объединяет эти два свойства; молекулы, нарушающие эмпирические пределы лекарственного подобия, как правило, плохо проникают. Абсорбированный препарат всё ещё может быть потерян из-за метаболизма в стенке кишечника и печени до достижения системного кровотока, что снижает биодоступность.

Clinical relevance

Абсорбция и проницаемость определяют, какая часть введённой дозы становится системно доступной, что является центральным для сравнения лекарственных форм и понимания причин вариабельности перорального воздействия. Данная статья описывает научные аспекты этапа абсорбции в качестве справочного материала; она не содержит рекомендаций по составлению рецептур или дозированию.

Evidence & guidelines

Биофармацевтическая классификационная система лежит в основе международных регуляторных руководств по тестированию растворения и биовейверам, а рекомендации Международного консорциума по транспортёрам определяют, как оцениваются опосредованные транспортёрами эффекты на абсорбцию в процессе разработки лекарственных средств.

History

Раннее понимание абсорбции основывалось на гипотезе pH-распределения, которая связывала прохождение через мембрану с липофильностью и ионизацией. Признание того, что белки-переносчики опосредуют захват и эффлюкс, усложнило эту пассивную картину, и к 1990-м годам Биофармацевтическая классификационная система объединила растворимость и проницаемость в прогностическую схему. Правило пяти Липинского затем предоставило медицинской химии быстрый фильтр для оценки потенциала пероральной абсорбции, а консорциум по транспортёрам консолидировал методы оценки транспортёров.

Key figures

• Gordon L. Amidon
• Hans Lennernäs
• Christopher A. Lipinski
• Kathleen M. Giacomini

Seminal works

• amidon-1995
• lipinski-2012
• iticc-2010

Frequently asked questions

Какие два свойства наиболее сильно определяют пероральную абсорбцию лекарственного средства?

Водная растворимость (растворяется ли препарат в желудочно-кишечных жидкостях) и проницаемость мембран (может ли он проникать через кишечный эпителий) — две оси Биофармацевтической классификационной системы.

Как лекарственное средство может абсорбироваться, но при этом иметь низкую биодоступность?

Препарат, абсорбированный через стенку кишечника, может метаболизироваться в стенке кишечника и печени до достижения системного кровотока; этот эффект первого прохождения может существенно снизить долю, которая становится системно доступной.