Поиск и рациональное конструирование лекарственных средств

Поиск и рациональное конструирование лекарственных средств — это область медицинской химии, занимающаяся вопросами обнаружения и целенаправленной разработки новых терапевтических молекул. Она охватывает весь цикл от выбора биологической мишени, скрининга химических библиотек для поиска активных соединений до их доработки в кандидаты с необходимой эффективностью, селективностью и фармакокинетическими свойствами для дальнейшей разработки. Рациональное конструирование добавляет в этот процесс рассуждения, основанные на структуре и механизме действия, используя знания о мишени и физико-химических принципах, а не только случайность.

Definition

Поиск лекарственных средств — это поэтапный процесс идентификации химических соединений, модулирующих биологическую мишень, и их разработки в лекарства-кандидаты; рациональное (или структурно-ориентированное) конструирование лекарственных средств — это использование знаний о структуре мишени и детерминантах фармакокинетических свойств для целенаправленного конструирования и оптимизации этих соединений.

Scope

Эта область знакомит читателя с современным процессом поиска лекарственных средств как методологическим предметом: идентификация мишени, высокопроизводительный скрининг, идентификация и валидация хитов, оптимизация лидов, а также вычислительные и структурные методы (докинг, виртуальный скрининг), которые все чаще направляют каждый этап. Это обзорный справочный материал; подробные темы, представленные ниже, содержат основные рабочие сведения. Он не затрагивает вопросы клинического дозирования или индивидуализированной терапии.

Sub-topics

• Идентификация мишени для лекарственного средства
• Методы высокопроизводительного скрининга
• Идентификация и валидация хитов
• Оптимизация лидирующего соединения
• Молекулярный докинг и вычислительные методы

Core questions

• На какую биологическую мишень должен действовать препарат, и вероятно ли, что ее модуляция будет терапевтической и безопасной?
• Как находятся химические отправные точки (хиты) и как отличить подлинную активность от артефактов?
• Как ранние активные соединения дорабатываются до лидов и кандидатов с адекватной эффективностью, селективностью и фармакокинетическими свойствами?
• Как структурные и вычислительные методы направляют конструирование, а не полагаются только на эмпирический скрининг?

Key concepts

• Таргет, пригодный для воздействия лекарственным средством
• Хит- и лид-соединения
• Зависимость структура-активность (SAR)
• Фармакокинетические свойства (drug-likeness) и ADME-свойства
• Фенотипический против таргетного поиска
• Виртуальный скрининг и молекулярный докинг
• Селективность и эффективность

Key theories

Структурно-ориентированное (рациональное) конструирование лекарственных средств

Трехмерные знания о сайте связывания мишени используются для обоснования и конструирования лигандов, которые дополняют его, смещая поиск от чисто эмпирического скрининга к конструированию, основанному на механизме; вычисления стали центральными в этой парадигме.

Фармакокинетические свойства (drug-likeness) и правило пяти

Эмпирические физико-химические ограничения на молекулярную массу, липофильность и количество доноров/акцепторов водородных связей предсказывают пероральную абсорбцию и определяют, какие соединения будут разрабатываться, внедряя вопросы разрабатываемости на ранних этапах конструирования.

Mechanisms

Открытие обычно происходит поэтапно. Выбирается и валидируется мишень; химические библиотеки скринируются (экспериментально или in silico) для поиска хитов; хиты подтверждаются и ранжируются; перспективные хемотипы оптимизируются в лиды путем итеративной химической модификации, направляемой зависимостями структура-активность; и кандидаты профилируются по фармакокинетическим свойствам. Сосуществуют две широкие стратегии: таргетный поиск начинается с определенной молекулярной мишени, в то время как фенотипический поиск скринирует клеточный или организменный эффект без предварительного предположения о механизме. Исторический анализ того, как появились недавние первые в своем классе лекарства, показывает, что оба пути были продуктивными, поэтому эта область рассматривает их как взаимодополняющие, а не конкурирующие.

Clinical relevance

Лекарства, используемые в клинической практике, являются результатом этого процесса поиска и конструирования, поэтому понимание его этапов помогает оценить, почему лекарства обладают теми или иными свойствами и ограничениями. Эта область является справочной и образовательной: она описывает, как генерируются и характеризуются лекарства-кандидаты, и не является основой для назначения или принятия индивидуальных решений о лечении.

Evidence & guidelines

Литература здесь в основном представляет собой методологические обзоры, а не данные клинических испытаний. Влиятельные ориентиры включают анализы того, сколько существует пригодных для использования лекарственных мишеней, ретроспективные анализы того, как на самом деле были открыты новые лекарства, и физико-химические рекомендации (правило пяти), которые сформировали выбор соединений. Они описывают практику и метод, а не являются клиническими рекомендациями.

History

Ранний поиск лекарственных средств был преимущественно обусловлен случайностью и скринингом природных продуктов. В конце двадцатого века достижения в молекулярной биологии сделали доступными специфические мишени, автоматизация позволила проводить высокопроизводительный скрининг больших библиотек, а развитие методов определения структуры белков и вычислительной мощности сделало структурно-ориентированное и вычислительное конструирование практичным. Правило пяти Липински 1997 года кристаллизовало переход к раннему рассмотрению возможности разработки, а более поздние ретроспективные анализы прояснили, как таргетные и фенотипические подходы способствовали появлению лекарств, достигающих пациентов.

Debates

Таргетный против фенотипического скрининга

Таргетный поиск обеспечивает механистическую ясность, но может упустить соединения, действующие через непредвиденные биологические механизмы; фенотипический скрининг может выявить эффективность в контексте ценой неизвестного механизма. Ретроспективный анализ первых в своем классе лекарств вновь вызвал дебаты об их относительной продуктивности.

Key figures

• Christopher Lipinski
• William Jorgensen
• Andrew Hopkins
• David Swinney

Seminal works

• lipinski-1997
• jorgensen-2004
• swinney-anthony-2011
• overington-2006

Frequently asked questions

В чем разница между поиском лекарственных средств и рациональным конструированием лекарственных средств?

Поиск лекарственных средств — это общий процесс обнаружения и разработки новых лекарств, который может включать скрининг и случайные находки; рациональное конструирование лекарственных средств — это подмножество этой работы, в котором знания о структуре мишени и фармакокинетических свойствах используются для целенаправленного конструирования и оптимизации соединений.

Каковы основные этапы процесса поиска?

В общих чертах: идентификация и валидация мишени, скрининг для поиска хитов, подтверждение и валидация этих хитов, их оптимизация в лиды и кандидаты, а также профилирование фармакокинетических (ADME) свойств перед разработкой.