Оценка причинно-следственной связи и атрибуция

Оценка причинно-следственной связи — это структурированный процесс, посредством которого фармаконадзор определяет вероятность того, что конкретный препарат вызвал конкретное нежелательное явление у конкретного пациента или в конкретном сообщении. Поскольку отдельный случай редко доказывает причинно-следственную связь, эта область опирается на прозрачные критерии — временную связь, отмену препарата и повторное назначение, альтернативные объяснения и предшествующие знания о препарате — для оценки силы предполагаемой взаимосвязи между препаратом и явлением.

Definition

Оценка причинно-следственной связи — это оценка вероятности того, что подозреваемый лекарственный препарат ответственен за наблюдаемое нежелательное явление, выраженная в виде градуированной вероятности (например, определенная, вероятная, возможная, маловероятная) на основе временных, фармакологических и клинических данных в отдельном случае или сообщении.

Scope

Эта область знакомит читателя с логикой атрибуции нежелательных явлений препаратам на уровне отдельного сообщения о случае. Она охватывает основные семейства методов (экспертная глобальная интроспекция, структурированные алгоритмы и вероятностные подходы), общие для них критерии и стандартные категории вероятности, используемые для выражения заключения. Она рассматривает оценку причинно-следственной связи как методологическую справочную тему в фармаконадзоре, а не как клиническое руководство по ведению отдельного пациента.

Sub-topics

• Alternative Causes and Differential Diagnosis
• Dechallenge and Rechallenge Assessment
• Naranjo Causality Algorithm
• Temporal Relationship and Event Timing

Core questions

• Как можно оценить вклад препарата в нежелательное явление на основе отдельного случая, а не популяционного исследования?
• Какие критерии отличают экспертную глобальную интроспекцию, алгоритмические и вероятностные (байесовские) подходы к оценке причинно-следственной связи?
• Как временная связь, отмена препарата, повторное назначение и исключение альтернативных причин объединяются в категорию вероятности?
• Почему различные методы оценки часто расходятся в одном и том же случае, и что это означает для воспроизводимости?

Key concepts

• Причинность и категории вероятности (определенная, вероятная, возможная, маловероятная, неклассифицируемая)
• Экспертная глобальная интроспекция
• Структурированные алгоритмы (например, алгоритм Наранхо)
• Вероятностная и байесовская оценка причинно-следственной связи
• Временная связь между воздействием и событием
• Отмена препарата и повторное назначение
• Исключение альтернативных причин
• Воспроизводимость оценки между оценщиками
• Индивидуальное сообщение о безопасности случая (ICSR)

Mechanisms

Методы оценки причинно-следственной связи делятся на три большие группы. Экспертная глобальная интроспекция опирается на клиническое суждение одного или нескольких оценщиков, взвешивающих всю доступную информацию без фиксированной схемы подсчета баллов, что является гибким, но плохо воспроизводимым. Структурированные алгоритмы преобразуют повторяющиеся критерии — временную правдоподобность, реакцию на отмену препарата (dechallenge), реакцию на повторное введение (rechallenge), наличие альтернативных причин и предыдущие сообщения о реакции — в явные вопросы с взвешенными ответами, которые приводят к категории вероятности; алгоритм Наранхо является наиболее широко используемым примером. Вероятностные методы, включая байесовские подходы, выражают оценку как апостериорные шансы того, что препарат, а не альтернатива, вызвал событие, комбинируя априорные данные, основанные на фоновой эпидемиологии, с вероятностью наблюдаемых характеристик случая. Во всех трех группах общими строительными блоками являются временная связь, отмена препарата и повторное назначение, а также исключение конкурирующих объяснений.

Clinical relevance

Оценка причинно-следственной связи лежит в основе выявления сигналов, регуляторной отчетности и маркировки лекарственных средств, поэтому понимание ее логики является частью оценки доказательств в фармацевтических науках и науках о здоровье. Она описывает, как оценивается и регистрируется связь нежелательного явления с препаратом; она характеризует, как генерируются данные о безопасности, и не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Evidence & guidelines

Систематическое сравнение опубликованных методов показало, что ни один метод не может считаться золотым стандартом, что методы часто расходятся при применении к одному и тому же случаю, и что воспроизводимость и валидность остаются ограниченными; структурированные алгоритмы улучшают согласованность по сравнению с неструктурированным экспертным суждением, но не устраняют основную неопределенность вывода по отдельному случаю (Agbabiaka 2008; Hutchinson & Lane 1989). Категории вероятности Всемирной организации здравоохранения Уппсальского центра мониторинга и структурированные инструменты, такие как алгоритм Наранхо, являются общепринятыми эталонными рамками для выражения и стандартизации заключения.

History

Обеспокоенность по поводу атрибуции нежелательных явлений препаратам возросла после талидомидовой трагедии начала 1960-х годов и консолидации национальных и международных систем спонтанных сообщений. Призыв Карча и Лазаньи 1977 года к оперативному определению нежелательных лекарственных реакций сформулировал проблему перехода от впечатления к явным критериям, а алгоритм Наранхо и его коллег 1981 года предложил воспроизводимую схему подсчета баллов, которая стала стандартным эталоном. Последующие десятилетия привели к появлению многочисленных структурированных и вероятностных методов, а систематические обзоры позже задокументировали как их распространение, так и их постоянное расхождение.

Debates

Существует ли золотой стандарт метода оценки причинно-следственной связи?

Систематический обзор показал, что многие доступные методы — глобальная интроспекция, алгоритмы и байесовские подходы — различаются в своих заключениях по одному и тому же случаю, и ни один из них не может считаться окончательно валидным, оставляя выбор метода постоянным методологическим суждением.

Key figures

• Cesar A. Naranjo
• I. Ralph Edwards
• Jeffrey K. Aronson
• Louis Lasagna
• Fred E. Karch
• Thomas A. Hutchinson

Seminal works

• naranjo-1981
• karch-lasagna-1977
• agbabiaka-2008

Frequently asked questions

Что такое оценка причинно-следственной связи в фармаконадзоре?

Это структурированное суждение о том, насколько вероятно, что конкретный препарат вызвал конкретное нежелательное явление в индивидуальном сообщении, выраженное в виде градуированной вероятности, такой как определенная, вероятная, возможная или маловероятная.

Почему методы оценки причинно-следственной связи иногда расходятся?

Различные методы по-разному взвешивают общие критерии — временную связь, отмену препарата и повторное назначение, а также альтернативные причины — и отдельный случай редко содержит достаточно информации для принятия окончательного решения, поэтому систематические обзоры не выявили ни одного метода, который был бы золотым стандартом.