Возникновение и селекция резистентных организмов

Резистентные организмы возникают в результате сочетания генетической изменчивости и селекции. Мутации и приобретение генов резистентности порождают микробные варианты, способные выживать при воздействии антимикробных препаратов, а присутствие антимикробного препарата затем отбирает эти варианты, подавляя чувствительных конкурентов. Эта тема исследует, как этот эволюционный процесс протекает в микробных популяциях и почему использование антимикробных препаратов является центральным фактором возникновения резистентности.

Definition

Возникновение и селекция резистентных организмов — это эволюционный процесс, при котором микробные варианты, несущие детерминанты резистентности — будь то в результате мутации или приобретенные посредством горизонтального переноса генов — получают преимущество и амплифицируются под селективным давлением воздействия антимикробных препаратов.

Scope

Тема охватывает генетические истоки резистентности (мутации и горизонтальный перенос генов через мобильные генетические элементы), роль воздействия антимикробных препаратов как селективного давления, особое значение субингибирующих концентраций и популяционную динамику, посредством которой редкий резистентный вариант может стать доминирующим. Она рассматривает возникновение и селекцию как эволюционную эпидемиологию, а не как руководство по назначению препаратов.

Core questions

• Откуда берутся детерминанты резистентности — мутация, приобретение генов или и то, и другое?
• Как воздействие антимикробных препаратов отбирает резистентные варианты?
• Почему субингибирующие концентрации антимикробных препаратов важны для селекции?
• Какие условия на популяционном уровне ускоряют рост резистентности?

Key concepts

• Мутация и de novo резистентность
• Горизонтальный перенос генов
• Мобильные генетические элементы: плазмиды, транспозоны, интегроны
• Селективное давление и окно селекции
• Субингибирующие (сублетальные) концентрации антимикробных препаратов
• Издержки приспособленности (fitness cost) и компенсаторная эволюция
• Коселекция и перекрестная резистентность

Mechanisms

Детерминанты резистентности попадают в популяцию либо путем спонтанной мутации хромосомных мишеней, либо путем горизонтального приобретения генов резистентности, переносимых на плазмидах, транспозонах и интегронах. Воздействие антимикробных препаратов затем действует как селективный фильтр: чувствительные клетки ингибируются или погибают, в то время как резистентные варианты выживают и пролиферируют, так что частота резистентности возрастает. Селекция действует не только при летальных концентрациях препарата, но и в диапазоне субингибирующих концентраций, что может способствовать обогащению резистентных субпопуляций и стимулировать мутагенез. Резистентность часто сопряжена с издержками приспособленности (fitness cost), но компенсаторные мутации и коселекция связанными генами могут стабилизировать ее, позволяя резистентным линиям сохраняться даже при ослаблении антимикробного давления.

Clinical relevance

Концепция возникновения и селекции объясняет, почему воздействие антимикробных препаратов на популяционном уровне стимулирует резистентность и почему характер использования формирует будущую чувствительность, что является концептуальной основой для рационального использования антибиотиков. Она описывает эволюционные последствия использования антимикробных препаратов, а не предписывает, как следует лечить каждого отдельного пациента.

Epidemiology

Интенсивность и широта использования антимикробных препаратов в медицине и сельском хозяйстве обеспечивают постоянное селективное давление, а глобальная мобильность мобильных генетических элементов означает, что детерминанты резистентности, отобранные в одной среде, могут широко распространяться. Обзоры факторов, способствующих резистентности, подчеркивают, что селекция усиливается везде, где высокое воздействие антимикробных препаратов и слабый инфекционный контроль.

History

Селективное действие антимикробных препаратов на бактериальные популяции было признано в первые десятилетия использования антибиотиков, а открытие передаваемых генов резистентности переосмыслило резистентность как нечто, что может распространяться горизонтально, а не только по наследству. Более поздние работы прояснили важность субингибирующих концентраций, а также издержек приспособленности и компенсации в формировании того, сохраняется ли резистентность.

Debates

Насколько селекция при субингибирующих концентрациях способствует возникновению резистентности?

Помимо классической селекции при летальных концентрациях препарата, данные показывают, что низкие, сублетальные концентрации антимикробных препаратов могут обогащать резистентные субпопуляции и способствовать адаптивным мутациям, расширяя диапазон воздействий, имеющих отношение к возникновению резистентности.

Seminal works

• andersson-2014
• partridge-2018
• holmes-2016

Frequently asked questions

Вызывает ли использование антибиотиков резистентность?

Использование антимикробных препаратов не создает гены резистентности; оно отбирает организмы, которые уже несут или приобретают их, подавляя чувствительных конкурентов, поэтому резистентность становится более распространенной там, где воздействие высоко.

В чем разница между мутацией и горизонтальным переносом генов как источниками резистентности?

Мутация генерирует резистентность путем изменения собственных генов клетки и передается ее потомкам, тогда как горизонтальный перенос генов перемещает готовые гены резистентности между неродственными организмами посредством мобильных генетических элементов.