Генетическая основа антибиотикорезистентности

Генетическая основа антибиотикорезистентности представляет собой совокупность наследуемых изменений в ДНК бактерии, которые обеспечивают способность расти, несмотря на действие препарата. Резистентность кодируется либо изначально в хромосоме, либо возникает в результате спонтанной мутации под селективным давлением, либо приобретается путем импорта генов резистентности от других организмов — и эти генетические источники определяют, насколько легко возникает и распространяется резистентность.

Definition

Генетическая основа антибиотикорезистентности относится к хромосомным и приобретенным детерминантам ДНК — внутренним генам резистентности, мутациям, обусловливающим резистентность, и импортированным генам резистентности, — которые кодируют фенотипы резистентности и наследуются дочерними клетками.

Scope

Эта тема охватывает вопросы о том, где информация о резистентности находится в бактериальном геноме и как она изменяется: внутренние хромосомные признаки, точечные мутации и их селекция, а также различие между мутационной и приобретенной резистентностью. Мобильные элементы, переносящие приобретенные гены между клетками, представлены здесь и более подробно рассмотрены в сопутствующей теме о генах резистентности и горизонтальном переносе. Рассмотрение является микробиологическим и генетическим, а не клиническим.

Core questions

• Является ли данный признак резистентности внутренним, мутационным или приобретенным?
• Как спонтанные мутации под давлением препарата приводят к появлению резистентных линий?
• Что отличает мутационную резистентность от горизонтально приобретенных генов резистентности?
• Почему генетическое происхождение детерминанты определяет скорость распространения резистентности?

Key concepts

• Внутренняя резистентность
• Приобретенная резистентность
• Спонтанная мутация и селекция
• Точечные мутации, обусловливающие резистентность
• Фенотипы гипермутаторов
• Фитнес-стоимость и компенсирующие мутации
• Резистом

Mechanisms

Резистентность может быть записана в геноме двумя основными способами. Внутренняя резистентность отражает гены или структурные особенности, которыми вид обладает естественным образом, такие как внешняя мембрана с низкой проницаемостью или хромосомно кодируемый фермент. Приобретенная резистентность возникает либо путем мутации — спонтанных изменений в хромосомных генах, кодирующих мишень препарата, транспортер или регулятор, которые затем отбираются при наличии препарата, — либо путем импорта генов резистентности от других бактерий. Мутационная резистентность обычно изменяет существующий клеточный компонент, в то время как приобретенные гены часто добавляют совершенно новую функцию, такую как деградирующий фермент. Мутации резистентности могут нести фитнес-стоимость, которая впоследствии компенсируется компенсирующими мутациями, помогая резистентным штаммам сохраняться (Munita & Arias, 2016; Blair et al., 2015).

Clinical relevance

Знание того, является ли признак резистентности внутренним, мутационным или приобретенным, помогает объяснить, почему некоторые организмы предсказуемо устойчивы к определенным препаратам и почему резистентность может возникать во время терапии; это справочная информация для интерпретации паттернов чувствительности. Эта статья описывает основные генетические аспекты и не содержит рекомендаций по лечению или назначению препаратов.

Epidemiology

Детерминанты резистентности эволюционно древние и широко распространены в окружающей среде и среди комменсальных бактерий, образуя резервуар генетического материала, на который воздействует использование антибиотиков. Мутационная резистентность возникает независимо во многих условиях, в то время как одни и те же приобретенные гены повторяются по всему миру после мобилизации, что отражает как повторные мутации, так и общее происхождение генов резистентности (Davies & Davies, 2010).

Evidence & guidelines

Представленная здесь генетическая основа взята из широко цитируемых обзоров механизмов резистентности и эволюции (Munita & Arias, 2016; Davies & Davies, 2010; Blair et al., 2015). Статья носит образовательный характер и не содержит клинических рекомендаций.

History

По мере внедрения каждого класса антибиотиков появлялись резистентные штаммы, и генетика середины-конца XX века локализовала резистентность в специфических хромосомных мутациях и в переносимых генетических элементах. Более поздние работы показали, что гены резистентности существовали задолго до появления клинических антибиотиков, установив, что генетическая способность к резистентности является древним и внутренним свойством микробных геномов (Davies & Davies, 2010).

Key figures

• Julian Davies
• Stuart B. Levy
• Cesar A. Arias
• Laura J. V. Piddock

Seminal works

• davies-davies-2010
• munita-arias-2016
• blair-2015

Frequently asked questions

В чем разница между внутренней и приобретенной резистентностью?

Внутренняя резистентность — это естественное свойство вида, закодированное в его собственном геноме, тогда как приобретенная резистентность является результатом новых мутаций или импорта генов резистентности от других бактерий.

Как мутация приводит к резистентности?

Спонтанные мутации могут изменять мишень препарата, снижать его поглощение или увеличивать его отток; при наличии препарата клетки, несущие такие мутации, выживают преимущественно, и резистентная линия расширяется.