Механизмы антимикробной резистентности
Механизмы антимикробной резистентности — это биохимические и генетические стратегии, с помощью которых микроорганизмы выживают при воздействии лекарственных средств, которые в противном случае ингибировали бы или уничтожили их. Они подразделяются на небольшое число повторяющихся категорий — предотвращение достижения лекарством своей мишени, модификация или защита мишени, ферментативная инактивация лекарства и приобретение генов, кодирующих эти признаки, — которые вместе объясняют большинство клинически значимых случаев резистентности.
Definition
Механизмы антимикробной резистентности — это наследственные или адаптивные клеточные процессы (снижение поглощения лекарства, активный эффлюкс, изменение или защита мишени, ферментативная инактивация лекарства и обходные пути), которые позволяют микроорганизму расти в присутствии концентрации антимикробного средства, подавляющей чувствительные организмы.
Scope
Эта область ориентирует читателя на то, как возникает антимикробная резистентность на молекулярном уровне. В ней рассматриваются генетическая основа резистентности, горизонтальный перенос генов резистентности, модификация мишени и активный эффлюкс, а также ферментативная инактивация лекарств, и указываются подробные темы, развивающие каждую из этих концепций. Она рассматривает резистентность как микробиологическое и генетическое явление, а не как руководство по клиническому ведению.
Sub-topics
Core questions
- Каковы основные биохимические пути к антимикробной резистентности?
- Как детерминанты резистентности кодируются, мутируют и передаются между организмами?
- Чем отличаются модификация мишени, эффлюкс и ферментативная инактивация по своей молекулярной логике?
- Почему одни и те же механистические категории повторяются во многих классах лекарств и видах?
Key concepts
- Врожденная против приобретенной резистентности
- Сниженная проницаемость и активный эффлюкс
- Модификация мишени и защита мишени
- Ферментативная инактивация лекарства
- Хромосомная мутация
- Горизонтальный перенос генов
- Резистом
Mechanisms
Резистентность достигается с помощью ограниченного набора стратегий, которые повторяются в различных классах лекарственных средств. Клетка может предотвращать проникновение лекарства, снижая проницаемость мембраны или выкачивая его обратно через эффлюксные транспортеры; она может изменять молекулярную мишень так, что лекарство больше не связывается, или производить белок, который защищает мишень; или она может разрушать или химически модифицировать лекарство с помощью специализированных ферментов. Обходные пути и сверхпродукция мишени обеспечивают дополнительные маршруты. Эти фенотипы возникают либо в результате мутации хромосомных генов, либо в результате приобретения генов резистентности, переносимых на плазмидах, транспозонах и интегронах, и один резистентный организм часто сочетает несколько механизмов одновременно (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016).
Clinical relevance
Понимание механизмов резистентности лежит в основе того, как лаборатории интерпретируют результаты тестирования чувствительности и как эпиднадзор отличает врожденную резистентность от приобретенной; это справочные знания для оценки того, почему определенные комбинации лекарство-организм успешны или неудачны. Оно описывает биологию, лежащую в основе резистентности, и не является источником рекомендаций по дозированию или индивидуализированному лечению.
Epidemiology
Детерминанты резистентности древние и широко распространены: гены, способные инактивировать или обходить антибиотики, предшествовали эре клинического применения антибиотиков и циркулируют в окружающей среде и комменсальных микробных сообществах, резервуар которых часто называют резистомом. Селективное давление от использования антимикробных средств обогащает резистентные линии и мобилизует гены резистентности в патогены, поэтому одни и те же механизмы неоднократно появляются в разных географических регионах и видах (Davies & Davies, 2010).
Evidence & guidelines
Механистические категории, обобщенные здесь, консолидированы в широко цитируемых обзорных статьях по молекулярной резистентности (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007). Эта запись носит образовательный характер и не содержит клинических или лабораторных рекомендаций.
History
Резистентность была признана вскоре после того, как антибиотики вошли в клиническую практику, и в течение последующих десятилетий каждый новый класс лекарств сталкивался с характерными фенотипами резистентности. Работы конца двадцатого и начала двадцать первого веков проследили эти фенотипы до определенных биохимических механизмов и мобильных генетических элементов, и показали, что гены резистентности задолго предшествовали использованию антибиотиков человеком, переосмысливая резистентность как внутреннюю особенность микробной эволюции, а не как чисто современный артефакт (Davies & Davies, 2010).
Key figures
- Julian Davies
- Stuart B. Levy
- Laura J. V. Piddock
- Cesar A. Arias
Related topics
Seminal works
- davies-davies-2010
- blair-2015
- munita-arias-2016
Frequently asked questions
- Каковы основные категории механизмов антимикробной резистентности?
- Они группируются по снижению проникновения лекарства и активному эффлюксу, модификации или защите мишени лекарства и ферментативной инактивации лекарства, поддерживаемые генетическими процессами, которые создают и распространяют эти признаки.
- Является ли антимикробная резистентность недавним явлением?
- Нет. Гены, способные придавать резистентность, предшествовали эре клинического применения антибиотиков и естественным образом циркулируют в микробных сообществах; использование антибиотиков отбирает и мобилизует их, а не создает их из ничего.