Механизмы антибиотикорезистентности

Антибиотикорезистентность — это наследуемая способность бактерий расти в присутствии концентрации препарата, которая в обычных условиях ингибировала бы их. Несмотря на разнообразие антибактериальных препаратов, бактерии преодолевают их действие с помощью небольшого набора биохимических стратегий — инактивации препарата, модификации или защиты его мишени, предотвращения проникновения препарата или его выведения из клетки — которые могут быть закодированы в хромосоме или приобретены от других бактерий.

Definition

Антибиотикорезистентность — это способность бактериальной популяции выживать и размножаться при концентрациях препарата, которые ингибируют чувствительные штаммы, достигаемая за счет ферментативной инактивации препарата, изменения или защиты мишени, снижения проницаемости или активного эффлюкса, кодируемая мутациями или приобретенными генами.

Scope

Данная статья систематизирует резистентность по основным биохимическим механизмам и генетической основе, различая врожденную и приобретенную резистентность, а также объясняя, как горизонтальный перенос генов распространяет детерминанты резистентности. Это справочный и образовательный материал о принципах действия резистентности; он не затрагивает вопросы лечения резистентных инфекций.

Core questions

• Каковы четыре основных биохимических механизма резистентности?
• Чем врожденная резистентность отличается от приобретенной?
• Как мобильные генетические элементы распространяют гены резистентности между бактериями?
• Почему множественная лекарственная устойчивость накапливается в некоторых бактериальных популяциях?

Key concepts

• Ферментативная инактивация препарата (например, бета-лактамазы, аминогликозид-модифицирующие ферменты)
• Модификация и защита мишени
• Снижение проницаемости (потеря поринов)
• Активные эффлюксные насосы
• Врожденная и приобретенная резистентность
• Горизонтальный перенос генов (плазмиды, транспозоны, интегроны)
• Селекционное давление и множественная лекарственная устойчивость

Mechanisms

Резистентность реализуется посредством четырех повторяющихся стратегий. Во-первых, ферментативная инактивация, при которой бактерии продуцируют ферменты, химически изменяющие или разрушающие препарат — архетипом является гидролиз бета-лактамного кольца бета-лактамазами (Bush & Bradford, 2016). Во-вторых, модификация или защита мишени, когда мутация, ферментативная модификация мишени (например, метилирование рибосомальной РНК) или защитный белок снижают связывание препарата. В-третьих, снижение поглощения, часто за счет потери или изменения поринов внешней мембраны. В-четвертых, активный эффлюкс, при котором мембранные насосы выкачивают препарат, часто с широким спектром субстратов, что приводит к множественной лекарственной устойчивости (Blair et al., 2015; Alekshun & Levy, 2007). Генетически резистентность является либо врожденной (присущей виду), либо приобретенной в результате хромосомной мутации или горизонтального переноса генов; плазмиды, транспозоны и интегроны переносят и перетасовывают гены резистентности между штаммами и видами, ускоряя распространение (Partridge et al., 2018).

Clinical relevance

Биохимические и генетические механизмы резистентности объясняют, почему конкретные организмы оказываются устойчивыми к конкретным препаратам и как резистентность распространяется в популяциях, что лежит в основе эпиднадзора, инфекционного контроля и рационального использования антибиотиков. Данная статья описывает эти механизмы для ознакомления и изучения и не содержит рекомендаций по лечению резистентных инфекций.

Epidemiology

Бактериальная антимикробная резистентность является одной из ведущих глобальных причин смертности, связанной, по оценкам, с 4,95 миллионами смертей в 2019 году и непосредственно обусловившей около 1,27 миллиона (Murray et al., 2022). Мобильность генов резистентности на плазмидах, транспозонах и интегронах позволяет детерминантам перемещаться между видами и объединяться в мультирезистентные линии (Partridge et al., 2018).

History

Резистентность была признана вскоре после начала использования первых антибактериальных препаратов, а активность бета-лактамаз была описана еще до широкого клинического применения пенициллина. В последующие десятилетия открытие плазмидной резистентности, а также интегронов и транспозонов переосмыслило резистентность как переносимый, экологически мобильный признак, а не как фиксированное свойство отдельных штаммов (Alekshun & Levy, 2007; Partridge et al., 2018).

Key figures

• Stuart B. Levy
• Laura J. V. Piddock
• Julian Davies

Seminal works

• blair-2015
• alekshun-levy-2007
• partridge-2018

Frequently asked questions

Каковы основные механизмы, с помощью которых бактерии сопротивляются антибиотикам?

Четыре повторяющиеся стратегии: инактивация препарата ферментами, модификация или защита мишени препарата, снижение проникновения препарата в клетку и выкачивание препарата посредством эффлюкса.

Как антибиотикорезистентность распространяется между бактериями?

В основном через горизонтальный перенос генов, при котором гены резистентности, переносимые на мобильных элементах, таких как плазмиды, транспозоны и интегроны, перемещаются между бактериями, иногда между различными видами.