Передача сигналов через G-белок-связанные рецепторы

G-белок-связанные рецепторы (GPCRs) представляют собой большое семейство рецепторов клеточной поверхности с характерной семитрансмембранной архитектурой, которые передают широкий спектр сигналов, включая гормоны, нейротрансмиттеры, одоранты и свет. При активации своим лигандом они взаимодействуют с внутриклеточными гетеротримерными G-белками, которые, в свою очередь, регулируют эффекторные ферменты и ионные каналы, генерирующие вторичные мессенджеры.

Definition

Передача сигналов через G-белок-связанные рецепторы — это процесс, при котором семитрансмембранный рецептор, связываясь со своим лигандом, действует как фактор обмена гуаниновых нуклеотидов для гетеротримерного G-белка, запуская обмен ГДФ на ГТФ на G-альфа-субъединице и тем самым активируя нижестоящие эффекторы.

Scope

Тема охватывает структуру семитрансмембранных рецепторов, цикл гетеротримерных G-белков, основные классы G-белков и их эффекторы, а также механизмы десенситизации рецепторов через киназы и аррестины. Она рассматривается как биохимический и молекулярный предмет в рамках механизмов передачи сигналов.

Core questions

• Как связывание лиганда на поверхности клетки активирует внутриклеточный G-белок?
• Как различные классы G-белков вызывают различные клеточные реакции?
• Как отключается сигнализация GPCR и десенситизируется рецептор?

Key concepts

• Семитрансмембранная (гептаспиральная) архитектура
• Гетеротримерный G-белок (альфа, бета, гамма)
• Цикл ГТФ/ГДФ
• Эффекторы (аденилатциклаза, фосфолипаза C)
• Подклассы G-белков (Gs, Gi, Gq)
• Киназы GPCR (GRKs)
• Аррестины и десенситизация

Mechanisms

Связывание лиганда стабилизирует активную конформацию семитрансмембранного рецептора, который затем катализирует обмен ГДФ на ГТФ на альфа-субъединице ассоциированного гетеротримерного G-белка. Альфа-субъединица, связанная с ГТФ, диссоциирует от бета-гамма-димера, и обе части регулируют нижестоящие эффекторы: например, Gs стимулирует, а Gi ингибирует аденилатциклазу для изменения уровней циклического АМФ, в то время как Gq активирует фосфолипазу C для генерации инозитолтрифосфата и диацилглицерола. Внутренняя ГТФазная активность альфа-субъединицы гидролизует ГТФ до ГДФ, завершая сигнал и позволяя повторно собрать неактивный гетеротример. Длительная стимуляция приводит к фосфорилированию рецептора киназами, связанными с G-белками, и рекрутированию аррестинов, которые отсоединяют рецептор от G-белков и способствуют его интернализации, вызывая десенситизацию.

Clinical relevance

GPCRs являются мишенями для значительной части продаваемых лекарств, поскольку они опосредуют так много физиологических сигналов. Эта статья описывает их механизмы передачи сигналов на справочном уровне и не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Evidence & guidelines

Понимание сигнализации GPCRs основывается на биохимических, структурных и фармакологических исследованиях, а также на авторитетных обзорах и учебниках, а не на клинических рекомендациях.

History

Биохимический анализ гормон-стимулированной аденилатциклазы Родбеллом и идентификация трансдуцирующих G-белков Гилманом установили центральную роль гетеротримерных G-белков, работа, отмеченная Нобелевской премией. Очистка и клонирование адренергических рецепторов Лефковицем и Кобилка выявили консервативную семитрансмембранную архитектуру, а затем и структурную основу активации рецепторов, а исследования киназ GPCR и аррестинов прояснили, как рецепторы десенситизируются.

Key figures

• Robert Lefkowitz
• Brian Kobilka
• Martin Rodbell
• Alfred G. Gilman
• Heidi Hamm

Seminal works

• pierce-2002
• oldham-2008
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

Почему GPCRs называют «семитрансмембранными» рецепторами?

Их одиночная полипептидная цепь пересекает плазматическую мембрану семь раз, образуя семь трансмембранных спиралей; эта общая архитектура определяет семейство и создает связывающий карман и внутриклеточные поверхности, необходимые для взаимодействия с G-белками.

Что на самом деле делает G-белок?

Он действует как молекулярный переключатель: когда активированный рецептор нагружает его ГТФ, он распадается на субъединицы, которые включают или выключают эффекторные ферменты и каналы, и сам выключается, гидролизуя ГТФ обратно в ГДФ.