Редкие серьезные нежелательные явления и оценка риска

Редкие серьезные нежелательные явления — это нечастые, но клинически значимые исходы, такие как анафилаксия, инвагинация кишечника после ранних ротавирусных вакцин или миокардит после мРНК-вакцин, которые могут возникнуть после иммунизации. Поскольку такие явления встречаются очень редко и часто являются заболеваниями, которые также возникают без вакцинации, их выявление и оценка того, действительно ли вакцина вызвала их, требуют больших наборов данных и строгой оценки причинно-следственной связи.

Definition

Редкие серьезные нежелательные явления после иммунизации — это нечастые исходы, приводящие к значительному вреду, чье отнесение к вакцине требует оценки причинно-следственной связи — сравнения наблюдаемых показателей с ожидаемыми и применения эпидемиологических и биологических критериев — и чья приемлемость оценивается посредством анализа пользы и риска.

Scope

В этой статье рассматривается, как выявляются редкие серьезные нежелательные явления, как оценивается причинно-следственная связь по сравнению с фоновыми показателями, и как взвешивается соотношение пользы и риска на популяционном уровне, используя исторически сложившиеся примеры. Она рассматривает эти вопросы как методологические и эпидемиологические; она не предоставляет индивидуальных диагностических, прогностических или лечебных рекомендаций.

Core questions

• Как выявляются очень редкие нежелательные явления после лицензирования вакцины?
• Как отличить причинно-следственную связь от совпадения для редкого явления?
• Какую роль играют фоновые показатели заболеваемости в оценке риска?
• Как оценивается баланс пользы и риска на популяционном уровне?
• Чему могут научить исторические примеры в реагировании на редкие риски?

Key concepts

• Выявление редких явлений и статистическая мощность
• Фоновая (ожидаемая) частота заболеваемости
• Анализ наблюдаемых и ожидаемых показателей
• Критерии оценки причинно-следственной связи
• Баланс пользы и риска
• Атрибутивный риск
• Стандартизированные определения случаев

Mechanisms

Установление того, что вакцина вызвала редкое серьезное явление, требует большего, чем временная близость. Поскольку те же состояния встречаются у невакцинированных людей, наблюдаемые показатели после вакцинации сравниваются с ожидаемыми фоновыми показателями, часто в больших связанных базах данных или в исследованиях с самоконтролем, для оценки любого избытка. Стандартизированные определения случаев гарантируют последовательный подсчет случаев. Когда избыток подтвержден, биологическая правдоподобность и зависимость доза-эффект усиливают причинно-следственную интерпретацию. Риск затем выражается как атрибутивный риск и сопоставляется с бременем заболевания, которое предотвращает вакцина, что приводит к оценке пользы и риска, которая может привести к изменениям в маркировке, ограничению использования или изъятию.

Clinical relevance

Понимание редких серьезных нежелательных явлений объясняет, почему вакцины остаются под наблюдением после лицензирования и как программы реагируют, когда обнаруживается реальный риск. Оно поддерживает сбалансированное информирование о небольших индивидуальных рисках по сравнению с большими популяционными преимуществами. Эта статья описывает доказательства и принятие решений на популяционном уровне и не является основой для индивидуальной диагностики или лечения, а также не содержит рекомендаций по дозировке.

Epidemiology

Редкие явления могут возникать с частотой от одного на десятки тысяч до одного на миллион или менее доз, поэтому их выявление требует очень больших популяций и сравнения с фоновыми показателями. Установленные примеры включают инвагинацию кишечника, связанную с первой лицензированной ротавирусной вакциной, что привело к ее изъятию; анафилаксию после мРНК-вакцин против COVID-19, наблюдаемую в нескольких случаях на миллион доз; и миокардит после мРНК-вакцинации, сконцентрированный у молодых мужчин и обычно с благоприятным краткосрочным течением.

Evidence & guidelines

Решения о причинно-следственной связи и пользе-риске основываются на стандартизированных определениях случаев от Brighton Collaboration, на эпидемиологических методах сравнения наблюдаемых и ожидаемых показателей и самоконтроля, а также на независимых синтезах доказательств, таких как обзоры причинно-следственной связи Института медицины. Эти рамки структурируют, как сигналы надзора переходят к формальному расследованию и к программным решениям.

History

Изъятие первой ротавирусной вакцины после обнаружения инвагинации кишечника в 1999 году стало определяющим тематическим исследованием в выявлении и реагировании на редкий серьезный риск и сформировало ожидания в отношении постлицензионного надзора. Более поздние эпизоды, включая сигналы о нарколепсии после пандемической вакцины против гриппа и миокардит после мРНК-вакцин против COVID-19, подтвердили роль больших баз данных, стандартизированных определений и прозрачной оценки пользы и риска.

Debates

Как подтвержденный редкий риск должен изменить политику в отношении вакцин?

Когда установлен подлинный редкий вред, варианты варьируются от маркировки и возрастных или половых ограничений до изъятия; выбор зависит от величины риска относительно предотвращаемого заболевания и от наличия альтернатив, и обоснованные анализы могут различаться.

Key figures

• Robert Chen
• Frank DeStefano
• Kathleen Stratton

Seminal works

• iom-2012
• murphy-2001
• oster-2022

Frequently asked questions

Как мы можем определить, было ли редкое явление после вакцинации действительно вызвано вакциной?

Исследователи сравнивают, как часто явление происходит после вакцинации, с тем, как часто оно ожидается в любом случае (фоновый показатель), обычно в очень больших популяциях, и оценивают биологическую правдоподобность и зависимость доза-эффект. Причинно-следственный вывод требует избытка, превышающего то, что могло бы быть произведено совпадением, а не просто того, что событие произошло после вакцинации.

Что означает баланс пользы и риска для вакцин?

Это сравнение вреда, который вакцина может редко причинить, с заболеванием, инвалидностью и смертью, которые она предотвращает в популяции. Даже реальный редкий риск может быть приемлемым, если предотвращаемое заболевание гораздо более распространено или серьезно, и это сравнение направляет регуляторные и программные решения.