Редкие эпигенетические расстройства

Редкие эпигенетические расстройства — это нечастые конституциональные состояния, при которых нарушается сама эпигенетическая машинерия — посредством ошибочного геномного импринтинга или мутаций в генах, которые записывают, считывают или стирают эпигенетические метки. Результатом является аномальная дозировка генов или регуляция хроматина во время развития, как это наблюдается при импринтинговых расстройствах и при таких синдромах, как синдром Ретта, вызванный мутацией метил-CpG-связывающего белка MECP2.

Definition

Редкие эпигенетические расстройства — это нечастые конституциональные состояния, возникающие из-за нарушенной эпигенетической регуляции — либо аномального геномного импринтинга, при котором экспрессия гена зависит от его родительского происхождения, либо мутаций в генах, кодирующих эпигенетическую машинерию, которая устанавливает, интерпретирует или удаляет метилирование ДНК и гистоновые метки.

Scope

Статья охватывает два широких механизма редких эпигенетических заболеваний — расстройства геномного импринтинга и расстройства, вызванные мутациями в эпигенетической машинерии — используя импринтинговые синдромы и синдром Ретта в качестве репрезентативных примеров. Это образовательный справочник, описывающий механизм и концепцию, а не клиническое руководство по диагностике или лечению.

Core questions

• Как геномный импринтинг делает некоторые расстройства зависимыми от родительского происхождения?
• Как мутация в считывателе эпигенетических меток может вызвать синдром развития?
• Почему эти состояния классифицируются как эпигенетические, а не чисто генетические?
• Что отличает импринтинговые расстройства от расстройств эпигенетической машинерии?

Key concepts

• Геномный импринтинг
• Эффект родительского происхождения
• Импринтинговые расстройства
• Метил-CpG-связывающий белок (MECP2)
• Мутации в генах эпигенетической машинерии
• Конституциональные против соматических эпигенетических изменений

Mechanisms

Два основных пути приводят к редким эпигенетическим заболеваниям. При геномном импринтинге определенные гены экспрессируются только с материнской или отцовской унаследованной хромосомы из-за родительско-специфических эпигенетических меток; потеря, дупликация или ошибочное метилирование импринтированной области нарушает дозировку генов и вызывает импринтинговое расстройство. Во втором случае затронутый ген кодирует часть самой эпигенетической машинерии — например, MECP2, метил-CpG-связывающий белок, который считывает метилирование ДНК — и его мутация, как при синдроме Ретта, нарушает интерпретацию эпигенетических меток по всему геному и ухудшает нейроразвитие. В обоих случаях первичное поражение лежит в эпигенетической регуляции, а не в кодирующем содержании регулируемых генов.

Clinical relevance

Эти расстройства иллюстрируют, как нарушение эпигенетической регуляции может вызывать определенные клинические синдромы и влиять на генетическое и эпигенетическое диагностическое тестирование. Эта статья описывает основные механизмы только для образовательной ориентации и не предоставляет диагностических критериев или рекомендаций по лечению для какого-либо отдельного человека.

Epidemiology

Каждое из этих расстройств по отдельности является редким. Импринтинговые расстройства и моногенные расстройства эпигенетической машинерии, такие как синдром Ретта, встречаются с низкой частотой в популяции; точные показатели заболеваемости и распространенности зависят от конкретного состояния и сообщаются в специализированной клинической литературе, а не обобщаются здесь.

History

Признание того, что импринтинг может вызывать заболевания, последовало за открытием эффектов родительского происхождения в человеческих синдромах, и область расширилась, когда Амир и коллеги в 1999 году показали, что синдром Ретта является результатом мутаций в MECP2, считывателе метилирования ДНК. Обзоры Робертсона и Файнберга затем поместили эти редкие конституциональные состояния в более широкий контекст того, как нарушенная эпигенетическая регуляция способствует развитию заболеваний человека.

Key figures

• Huda Zoghbi
• Ruthie Amir
• Adrian Bird
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• amir-1999
• robertson-2005
• feinberg-2018

Frequently asked questions

Что делает расстройство эпигенетическим, а не генетическим?

При эпигенетическом расстройстве проблема заключается в том, как регулируются гены — например, аномальные импринтинговые метки или ошибочный считыватель этих меток — а не только в кодирующей последовательности генов, экспрессия которых нарушена.

Почему некоторые расстройства зависят от того, от какого родителя произошла хромосома?

Импринтированные гены несут родительско-специфические эпигенетические метки и обычно экспрессируются только с одной родительской копии, поэтому делеция или ошибка метилирования имеют разные последствия в зависимости от того, является ли затронутая копия материнской или отцовской.