Инактивация Х-хромосомы и геномный импринтинг
Инактивация Х-хромосомы и геномный импринтинг — это два эпигенетических явления, которые приводят к стабильным, наследуемым различиям в экспрессии генов без изменения последовательности ДНК. У самок млекопитающих одна из двух Х-хромосом транскрипционно инактивируется для выравнивания дозы Х-сцепленных генов между полами; при геномном импринтинге подмножество аутосомных генов экспрессируется только с одного родительского аллеля в соответствии с его родительским происхождением. Эта область объединяет эти зависимые от родителя и хромосомы формы моноаллельной экспрессии и расстройства, которые возникают при их нарушении.
Definition
Инактивация Х-хромосомы — это сайленсинг одной Х-хромосомы в клетках самок млекопитающих в процессе развития для достижения компенсации дозы, тогда как геномный импринтинг — это эпигенетическая маркировка определенных генов, так что они экспрессируются только с материнского или только с отцовского унаследованного аллеля.
Scope
Эта область охватывает логику компенсации дозы у млекопитающих посредством инактивации Х-хромосомы, некодирующие РНК и хроматиновый аппарат, который устанавливает и поддерживает неактивную Х-хромосому, установление импринтов родительского происхождения в импринтированных локусах, фенотипические последствия эффектов родительского происхождения и клиническую группу импринтинговых расстройств. Она представлена как справочная и образовательная карта механизмов и концепций, а не как руководство по диагностике или лечению.
Sub-topics
Core questions
- Как млекопитающие выравнивают дозу Х-сцепленных генов между особями XX и XY?
- Какие молекулярные сигналы выбирают, инактивируют и поддерживают неактивную Х-хромосому?
- Как устанавливаются импринты родительского происхождения в зародышевой линии и считываются в эмбрионе?
- Что происходит клинически, когда нарушается инактивация Х-хромосомы или импринтинг?
Key concepts
- Компенсация дозы
- Случайная против импринтированной инактивации Х-хромосомы
- Функциональный мозаицизм (лионизация)
- Моноаллельная экспрессия родительского происхождения
- Дифференциально метилированные области (контрольные области импринтинга)
- Перепрограммирование импринтов в зародышевой линии
- Унипарентальная дисомия и эпимутация
Key theories
- Гипотеза Лайон (инактивация Х-хромосомы)
- Мэри Лайон предположила, что у самок млекопитающих одна Х-хромосома случайным образом и стабильно инактивируется на ранних стадиях развития, так что каждая клетка экспрессирует гены только с одной Х-хромосомы, и самки являются функциональными мозаиками из двух клеточных популяций.
- Теория родительского конфликта (родства) импринтинга
- Геномный импринтинг интерпретируется как результат эволюционной борьбы между материнскими и отцовскими унаследованными аллелями за распределение ресурсов для потомства, что может объяснить, почему гены, экспрессируемые отцом, часто способствуют росту, а гены, экспрессируемые матерью, часто его сдерживают.
Mechanisms
Оба явления зависят от стабильных эпигенетических состояний, наложенных на неизмененную ДНК. При инактивации Х-хромосомы длинная некодирующая РНК XIST активируется из будущей неактивной Х-хромосомы, покрывает эту хромосому в цис-положении и рекрутирует комплексы, модифицирующие хроматин, которые устанавливают репрессивные гистоновые метки и метилирование ДНК, превращая хромосому в гетерохроматическое, в значительной степени молчащее тельце Барра, которое точно передается при делении клеток. При импринтинге метки метилирования устанавливаются в мужской или женской зародышевой линии в контрольных областях импринтинга и переживают общегеномное перепрограммирование раннего эмбриогенеза; эти дифференциально метилированные области затем направляют аллель-специфическую экспрессию близлежащих генов на протяжении всей жизни индивидуума. Таким образом, обе системы используют метилирование ДНК, модификацию гистонов и некодирующие РНК для создания памяти о хромосомном или родительском происхождении.
Clinical relevance
Нарушения этих систем лежат в основе признанной группы состояний человека: смещенная или неполная инактивация Х-хромосомы модулирует экспрессию Х-сцепленных заболеваний у женщин, а потеря, приобретение или неправильная установка импринтов приводит к импринтинговым расстройствам с характерными особенностями роста и нейроразвития. Эта область объясняет механизмы, связывающие эпигенетическое состояние с фенотипом, и поддерживает критическое прочтение генетической литературы; она носит описательный характер и не является основой для индивидуальной диагностики или лечения.
Epidemiology
Случайная инактивация Х-хромосомы делает каждую самку млекопитающего клеточной мозаикой, что является почти универсальной особенностью женской биологии, а не болезнью. Импринтированные гены составляют небольшое меньшинство генома (порядка нескольких сотен генов), но вызываемые ими импринтинговые расстройства являются индивидуально редкими врожденными состояниями, которые в совокупности вносят вклад в нарушения роста и нейроразвития.
History
Область открылась в 1961 году, когда Мэри Лайон предложила инактивацию одной Х-хромосомы для объяснения мозаицизма окраски шерсти и компенсации дозы у мышей. Геномный импринтинг был продемонстрирован в 1980-х годах посредством экспериментов по трансплантации ядер и таргетированию генов, показавших, что материнский и отцовский геномы не являются функционально эквивалентными, а молекулярная эра наступила в 1990-х годах с открытием XIST и меток метилирования, которые различают родительские аллели. Последующая работа объединила некодирующие РНК, хроматин и архитектуру хромосом в единую картину эпигенетической моноаллельной экспрессии.
Key figures
- Mary F. Lyon
- Edith Heard
- Wolf Reik
- Azim Surani
- Carmen Sapienza
Related topics
Seminal works
- lyon-1961
- reik-walter-2001
- galupa-heard-2018
- peters-2014
Frequently asked questions
- Как связаны инактивация Х-хромосомы и геномный импринтинг?
- Оба являются эпигенетическими механизмами, которые инактивируют одну копию гена или хромосомы без изменения последовательности ДНК. Инактивация Х-хромосомы инактивирует целую Х-хромосому для компенсации дозы, тогда как импринтинг инактивирует специфические аутосомные аллели в зависимости от того, от какого родителя они произошли; оба механизма основаны на метилировании ДНК, гистоновых метках и некодирующих РНК.
- Почему эти механизмы важны в медицине?
- Когда инактивация Х-хромосомы смещена или импринты теряются или неправильно устанавливаются, возникающие изменения в дозе генов могут вызывать или модифицировать заболевания, включая определенную группу импринтинговых расстройств. Понимание механизмов проясняет, почему некоторые состояния зависят от родительского происхождения мутации или хромосомного изменения.