Нарушения импринтинга

Нарушения импринтинга представляют собой группу врожденных состояний, вызванных нарушением экспрессии импринтированных генов, специфичной для каждого из родителей. Они имеют общую логику: импринтированный локус, который должен быть активен только от одной родительской аллели, теряется, дублируется или эпигенетически неправильно настраивается, что приводит к дисбалансу дозы материнских и отцовских экспрессируемых генов. Результатом является набор перекрывающихся синдромов, которые обычно затрагивают рост, метаболизм и нейроразвитие.

Definition

Нарушения импринтинга — это врожденные состояния, которые возникают в результате нарушения нормальной моноаллельной, специфичной для родительского происхождения экспрессии импринтированных генов, посредством генетических или эпигенетических изменений, которые нарушают баланс вклада материнских и отцовских аллелей.

Scope

Эта тема описывает нарушения импринтинга как класс: молекулярные пути, которые нарушают импринтированные локусы, перекрывающиеся и иногда зеркально противоположные клинические картины, которые они вызывают, а также то, как реципрокные молекулярные изменения в одной области могут приводить к противоположным фенотипам. Это справочный обзор категории, который не предоставляет диагностических критериев, протоколов тестирования или рекомендаций по лечению для какого-либо отдельного состояния.

Core questions

• Какие молекулярные изменения могут нарушить импринтированный локус?
• Почему нарушения импринтинга демонстрируют перекрывающиеся и иногда противоположные клинические особенности?
• Как реципрокные изменения в одной хромосомной области могут вызывать два разных синдрома?
• Почему родительское происхождение изменения определяет расстройство?

Key concepts

• Потеря импринтинга
• Однородительская дисомия
• Эпимутация в дифференциально метилированной области
• Микроделеция или дупликация импринтированного кластера
• Реципрокные (зеркальные) фенотипы
• Нарушение импринтинга нескольких локусов
• Вовлечение роста и нейроразвития

Mechanisms

Несколько различных молекулярных путей сходятся к одному и тому же результату — дисбалансу дозы импринтированных генов. Однородительская дисомия доставляет обе копии хромосомы или области от одного родителя, поэтому нормальное смешение материнских и отцовских экспрессируемых генов теряется. Делеции или дупликации могут удалять или добавлять импринтированный ген или его контрольную область. Эпимутации изменяют метилирование дифференциально метилированной области таким образом, что аллель ведет себя так, как будто она получена от неправильного родителя. Поскольку импринтированные гены расположены в кластерах, управляемых общими контрольными областями импринтинга, противоположные молекулярные изменения в одной области, такие как усиление или потеря метилирования, могут приводить к реципрокным клиническим картинам, а некоторые пациенты демонстрируют нарушение в нескольких импринтированных локусах одновременно. Объединяющей темой является нарушение специфической для родителя экспрессии, а не дефект одного гена.

Clinical relevance

Нарушения импринтинга демонстрируют в человеческих заболеваниях, как эпигенетическая регуляция и экспрессия, зависящая от родительского происхождения, проявляются в фенотипе, и они являются важным фактором, когда особенности роста или нейроразвития предполагают проблему с импринтированным локусом. Эта статья объясняет категорию для образовательных и справочных целей; она не является предписывающей и не заменяет клиническую оценку, решения о генетическом тестировании или ведение квалифицированными специалистами.

Epidemiology

Признанные нарушения импринтинга являются индивидуально редкими врожденными состояниями, но как группа они представляют собой значительную причину нарушений роста и нейроразвития, и число признанных состояний и затронутых локусов увеличилось по мере улучшения молекулярной диагностики.

Evidence & guidelines

Нарушения импринтинга характеризуются в генетической литературе как когерентная группа, определяемая общими молекулярными механизмами, затрагивающими импринтированные локусы; обзор Эггерманна и коллег обобщает эту группировку и ее перекрывающиеся молекулярные и клинические паттерны. Эта статья не воспроизводит конкретные диагностические алгоритмы или рекомендации по клинической практике.

History

Отдельные синдромы, связанные с импринтингом, были описаны клинически до того, как была понята их общая основа. По мере того как молекулярные инструменты выявляли однородительскую дисомию, эпимутации и структурные изменения в импринтированных локусах на протяжении 1990-х и 2000-х годов, эти состояния все чаще признавались как связанная группа, а не изолированные синдромы, что было консолидировано в обзорах, таких как обзор Эггерманна и коллег (2015).

Key figures

• Thomas Eggermann
• Eamonn R. Maher
• Irène Netchine
• Deborah J. G. Mackay

Seminal works

• eggermann-2015
• peters-2014
• reik-walter-2001

Frequently asked questions

Что объединяет различные нарушения импринтинга?

Все они возникают из-за нарушения импринтированных генов, которые обычно экспрессируются только от одной родительской аллели. Независимо от конкретного молекулярного изменения, общим результатом является дисбаланс в дозе материнских и отцовских экспрессируемых генов.

Как одна хромосомная область может вызывать два противоположных синдрома?

Импринтированные области содержат гены с противоположными эффектами, экспрессируемые от разных родительских аллелей. Молекулярное изменение, которое увеличивает активность одного родительского набора, приводит к одному фенотипу, в то время как реципрокное изменение приводит к зеркальному фенотипу, поэтому одна и та же область может лежать в основе двух различных расстройств.