Метилирование и сайленсинг CpG-островков

CpG-островки представляют собой богатые CG-последовательности ДНК, расположенные в промоторах многих генов; в нормальных клетках они обычно остаются неметилированными, что обеспечивает транскрипцию. Когда такой островок становится плотно метилированным, соответствующий ген, как правило, подвергается сайленсингу. Эта тема объясняет, как аберрантное метилирование CpG-островков выключает гены — механизм, центральный для сайленсинга генов-супрессоров опухолей при раке.

Definition

CpG-островок — это область ДНК с высокой частотой CpG-динуклеотидов, часто расположенная в промоторах генов; метилирование CpG-островков относится к добавлению метильных групп к цитозинам в таком островке, что при плотном метилировании в промоторе обычно ассоциируется со стабильным транскрипционным сайленсингом соответствующего гена.

Scope

Статья охватывает определение CpG-островков, нормальное неметилированное состояние промоторных островков, связь между плотным метилированием островков и транскрипционным сайленсингом, а также роль гиперметилирования промоторов в инактивации генов-супрессоров опухолей. Это механистический справочник, а не клиническое руководство.

Core questions

• Почему большинство промоторных CpG-островков обычно неметилированы?
• Как плотное метилирование островков приводит к сайленсингу генов?
• Как гиперметилирование промоторов инактивирует гены-супрессоры опухолей?
• Почему гиперметилирование может заменить кодирующую мутацию при раке?

Key concepts

• CpG-динуклеотид
• Промоторный CpG-островок
• Неметилированное активное состояние
• Гиперметилирование промотора
• Транскрипционный сайленсинг
• Инактивация супрессора опухоли
• Двухстадийная инактивация

Mechanisms

CpG-островки в промоторах генов обычно защищены от метилирования, что поддерживает открытое состояние локального хроматина и транскрибируемость гена. Когда ДНК-метилтрансферазы метилируют цитозины по всему такому островку, метилированная ДНК рекрутирует метилсвязывающие белки и репрессивный хроматин, промотор упаковывается в закрытую конфигурацию, и транскрипция прекращается. При раке это аберрантное гиперметилирование сайленсирует гены-супрессоры опухолей, предоставляя альтернативу делеции или инактивирующей мутации; в сочетании с потерей другого аллеля, гиперметилирование промотора может завершить двухстадийную инактивацию гена-супрессора опухоли.

Clinical relevance

Гиперметилирование промоторов специфических генов изучается как тканевой и циркулирующий биомаркер для обнаружения и классификации рака. Данная статья описывает основной механизм в образовательных целях и не является диагностическим или лечебным советом.

Epidemiology

Аберрантное гиперметилирование CpG-островков промоторов генов-супрессоров опухолей наблюдается при широком спектре злокачественных новообразований человека; конкретные сайленсированные гены и частота их метилирования различаются в зависимости от типа опухоли и подробно описаны в литературе, посвященной конкретным заболеваниям.

History

После того как в опухолях была обнаружена глобальная гипометиляция, исследователи выявили парадоксальное локальное гиперметилирование CpG-островков промоторов и связали его с сайленсингом генов. Обзор Германа и Бэйлина 2003 года закрепил гиперметилирование промоторов как механизм сайленсинга генов при раке, а последующее картирование эпигенома поместило его в более широкий контекст изменений метилирования ДНК, описанных Джонсом, Бэйлином и Эстеллером.

Debates

Является ли гиперметилирование промотора причиной или маркером сайленсинга?

Ведутся споры о том, инициирует ли плотное метилирование островков сайленсинг или же оно закрепляет молчащее состояние, установленное другими изменениями хроматина, при этом имеются данные, что метилирование как следует за репрессивным хроматином, так и усиливает его в уязвимых промоторах.

Key figures

• Stephen Baylin
• James Herman
• Peter A. Jones
• Adrian Bird

Seminal works

• jones-baylin-2002
• herman-baylin-2003
• esteller-2007

Frequently asked questions

Всегда ли метилирование CpG-островков сайленсирует ген?

Плотное метилирование CpG-островка промотора обычно ассоциируется с сайленсингом, но не каждый CpG-сайт или каждый островок ведет себя одинаково; сильная связь с сайленсингом в основном характерна для плотного метилирования островков, ассоциированных с промоторами.

Как метилирование может инактивировать ген без его мутации?

Метилирование рекрутирует репрессивный хроматин, который закрывает промотор и блокирует транскрипцию, поэтому продукт гена теряется, хотя его кодирующая последовательность остается интактной.