Эпигенетика в патологии и онкологии

Эта область объединяет темы, связывающие эпигенетические механизмы — метилирование ДНК, модификацию гистонов и ремоделирование хроматина — с заболеваниями человека, при этом рак является центральным и наиболее хорошо изученным примером. Она рассматривает эпигенетические изменения как наследуемый, но потенциально обратимый уровень регуляции генов, нарушение которого способствует злокачественным новообразованиям и растущему списку нарушений развития и приобретенных расстройств.

Definition

Эпигенетика в патологии относится к изучению того, как изменения в экспрессии генов, не закодированные в самой последовательности ДНК — главным образом аберрантное метилирование ДНК и модификация гистонов — вызывают или способствуют патологическим состояниям, наиболее заметно раку.

Scope

Эта область ориентирует читателя в вопросах эпигенетики рака, сайленсинга генов-супрессоров опухолей посредством метилирования CpG-островков промоторов, терапевтического воздействия на ферменты, модифицирующие хроматин, и редких конституциональных расстройств, вызванных мутациями в эпигенетическом аппарате. Это обзорный справочник; подробные основные сведения содержатся в отдельных тематических статьях ниже.

Sub-topics

• Эпигенетика рака
• Метилирование и сайленсинг CpG-островков
• Препараты, модифицирующие хроматин, и ингибиторы HDAC
• Редкие эпигенетические расстройства

Core questions

• Чем эпигенетические изменения отличаются от генетических мутаций в возникновении заболеваний?
• Почему при раке наблюдается как глобальное гипометилирование, так и фокальное гиперметилирование промоторов?
• Какие связанные с заболеваниями эпигенетические изменения являются причинными, а какие — следственными?
• Что делает обратимость эпигенетических меток терапевтически привлекательной?

Key concepts

• Эпигенетическая дисрегуляция как отличительный признак рака
• Обратимость эпигенетических меток
• Сайленсинг генов-супрессоров опухолей
• Глобальное гипометилирование против фокального гиперметилирования
• Мутации в генах эпигенетического аппарата
• Эпигенетические биомаркеры

Mechanisms

Связанные с заболеваниями эпигенетические изменения действуют через те же механизмы, которые поддерживают нормальную регуляцию генов. При раке геном обычно демонстрирует широко распространенную потерю метилирования ДНК (гипометилирование), что может дестабилизировать хромосомы и реактивировать обычно молчащие области, наряду с плотным гиперметилированием CpG-островков в промоторах генов-супрессоров опухолей, что подавляет их без изменения основной последовательности. Паттерны модификации гистонов и комплексы ремоделирования хроматина также нарушаются. Поскольку эти метки записываются и стираются ферментами, изменения в принципе обратимы, что отличает их от фиксированных генетических мутаций и лежит в основе эпигенетической терапии.

Clinical relevance

Эпигенетические изменения являются диагностическими и прогностическими биомаркерами и лежат в основе нового класса терапевтических средств, нацеленных на хроматин. Эта статья описывает, как эпигенетические нарушения связаны с заболеваниями, для образовательной ориентации; она не является клиническим руководством и не предписывает диагностику или лечение какого-либо конкретного человека.

Epidemiology

Эпигенетические изменения обнаруживаются практически во всех изученных раковых заболеваниях человека, и нарушенная эпигенетическая регуляция все чаще признается при синдромах развития, метаболических и неврологических заболеваниях. Точные популяционные частоты варьируются в зависимости от заболевания и рассматриваются в соответствующих тематических статьях, а не обобщаются здесь.

History

Связь между эпигенетикой и заболеваниями была установлена в ходе исследований рака с 1980-х годов, когда глобальное гипометилирование и ген-специфическое гиперметилирование были впервые задокументированы в опухолях. Последующие обзоры Джонса и Бэйлина, Эстеллера и Файнберга синтезировали эти данные в целостную картину, в которой эпигенетические и генетические повреждения сотрудничают в развитии заболевания, и расширили эту концепцию за пределы рака на другие заболевания человека.

Key figures

• Manel Esteller
• Stephen Baylin
• Peter A. Jones
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• jones-baylin-2007
• esteller-2008
• feinberg-2018

Frequently asked questions

Чем эпигенетическое изменение отличается от генетической мутации?

Генетическая мутация изменяет последовательность ДНК, тогда как эпигенетическое изменение влияет на то, как экспрессируются гены — например, посредством метилирования ДНК или модификации гистонов — без изменения последовательности, и такие изменения часто потенциально обратимы.

Почему рак является центральным примером в этой области?

Рак — это заболевание, при котором эпигенетические изменения были наиболее тщательно картированы, демонстрируя как общегеномное гипометилирование, так и фокальное подавление генов-супрессоров опухолей, что сделало его моделью для более широкого понимания эпигенетики в патологии.