Геномный импринтинг

Геномный импринтинг — это эпигенетическое явление, при котором подмножество генов экспрессируется только с одной из двух родительских аллелей в зависимости от ее родительского происхождения. Некоторые импринтированные гены экспрессируются только с материнской унаследованной копии, а другие — только с отцовской унаследованной копии. Импринт устанавливается в виде метки метилирования ДНК в зародышевой линии, сохраняется при раннем эмбриональном репрограммировании, а затем считывается на протяжении всей жизни индивидуума.

Definition

Геномный импринтинг — это эпигенетическая маркировка определенных генов в зародышевой линии таким образом, что они экспрессируются только с материнской или только с отцовской унаследованной аллели у потомства.

Scope

Тема охватывает определение и биологическую логику импринтинга, установление родительско-специфических меток метилирования в зародышевой линии, импринтинг-контролирующие регионы и кластеры генов, которыми они управляют, поддержание импринтов в процессе развития и эволюционную интерпретацию причин существования импринтинга. Специфические состояния человека рассматриваются в теме «Нарушения импринтинга».

Core questions

• Что означает, что ген импринтирован?
• Как устанавливаются родительско-специфические импринты в яйцеклетках и сперматозоидах?
• Как поддерживаются импринты, в то время как остальная часть генома репрограммируется в эмбрионе?
• Почему импринтинг развился, если он жертвует безопасностью наличия двух работающих аллелей?

Key concepts

• Экспрессия, специфичная для родительского происхождения
• Установление импринтов в зародышевой линии
• Дифференциально метилированные регионы (импринтинг-контролирующие регионы)
• Кластеры импринтированных генов
• Поддержание в процессе эмбрионального репрограммирования
• Матерински и отцовски экспрессируемые гены

Key theories

Теория родительского конфликта (родства)

Импринтинг интерпретируется как результат эволюционного конфликта между матерински и отцовски унаследованными аллелями за передачу ресурсов потомству, предсказывая, что отцовски экспрессируемые гены, как правило, усиливают, а матерински экспрессируемые гены, как правило, ограничивают рост.

Mechanisms

Импринты представляют собой дифференциальные эпигенетические метки, главным образом метилирование ДНК, устанавливаемые в импринтинг-контролирующих регионах во время гаметогенеза: определенные последовательности метилируются в женской зародышевой линии, а другие — в мужской зародышевой линии. После оплодотворения, когда большая часть генома деметилируется и реметилируется, эти импринтинг-контролирующие регионы защищены, так что родительские метки сохраняются. Статус метилирования импринтинг-контролирующего региона затем регулирует аллель-специфическую экспрессию близлежащих генов, часто путем контроля функции изолятора или транскрипции некодирующей РНК в импринтированном кластере, так что одна родительская аллель экспрессируется, а другая подавляется. Ген Igf2 мыши предоставил раннюю демонстрацию того, что аутосомный ген может экспрессироваться способом, зависящим от родительского происхождения.

Clinical relevance

Поскольку импринтированный ген функционально присутствует только в одной активной копии, мутация, делеция или эпигенетическое изменение, затрагивающее эту копию, не буферизуется другой аллелью, поэтому импринтинг делает определенные локусы уникально уязвимыми и приводит к заболеваниям, зависящим от родительского происхождения. Тема объясняет, почему родительское происхождение генетического изменения может определять, появится ли заболевание и как оно проявится; она носит описательный характер и не является основой для индивидуальной диагностики или лечения.

Epidemiology

Импринтированные гены составляют небольшую часть генома, по оценкам, их насчитывается несколько сотен, и они сконцентрированы в кластерах. Они имеют непропорционально большое значение для роста, функции плаценты и развития мозга по сравнению с их числом.

History

Эксперименты по трансплантации ядер в 1980-х годах показали, что материнский и отцовский геномы не взаимозаменяемы, что установило существование импринтинга. Молекулярная эра началась около 1991 года, когда было показано, что ген Igf2 мыши экспрессируется только с отцовской аллели, а последующая работа картировала импринтированные кластеры, идентифицировала импринтинг-контролирующие регионы и связала импринтинг с метилированием ДНК и некодирующей РНК. Эволюционная теория родительского конфликта предоставила влиятельную основу для объяснения причин существования импринтинга.

Key figures

• Azim Surani
• Wolf Reik
• Anne Ferguson-Smith
• Shirley Tilghman
• David Haig

Seminal works

• dechiara-1991
• reik-walter-2001
• peters-2014

Frequently asked questions

Чем геномный импринтинг отличается от мутации?

Импринтинг не изменяет последовательность ДНК; это эпигенетическая метка, в основном метилирование ДНК, которая подавляет одну родительскую копию гена. Таким образом, один и тот же ген может быть активным или неактивным в зависимости только от того, от какого родителя он был унаследован.

Являются ли импринты постоянными?

Внутри индивидуума импринт стабилен, но в зародышевой линии старые импринты стираются и переустанавливаются в соответствии с полом человека, поэтому импринт гена может меняться при передаче следующему поколению.