Антибиотики — ингибиторы синтеза белка

Ингибиторы синтеза белка — это антибактериальные препараты, которые воздействуют на бактериальные рибосомы, используя структурные различия между бактериальной рибосомой 70S и эукариотической рибосомой 80S для избирательной блокировки трансляции. Эта группа включает несколько химически различных классов — макролиды, тетрациклины, аминогликозиды, хлорамфеникол и оксазолидиноны, — которые связываются с различными участками рибосомальных субъединиц.

Definition

Антибиотики — ингибиторы синтеза белка — это антибактериальные агенты, которые связываются с бактериальной рибосомой (субъединицей 30S или 50S) и прерывают один или несколько этапов трансляции, тем самым останавливая производство бактериальных белков.

Scope

Статья охватывает рибосомальные мишени основных классов ингибиторов синтеза белка, различие между агентами, связывающимися с субъединицей 30S и 50S, а также основные пути резистентности: модификацию рибосомальной мишени, ферментативную инактивацию препарата и эффлюкс. Это справочная и образовательная тема в области бактериологии, а не руководство по назначению лечения.

Core questions

• На какую рибосомальную субъединицу и этап трансляции воздействует каждый класс?
• Как возникает избирательная токсичность из-за различий между бактериальными и человеческими рибосомами?
• Какие классы являются бактериостатическими, а какие могут быть бактерицидными?
• Каковы основные механизмы резистентности — модификация мишени, инактивация препарата и эффлюкс?

Key concepts

• Бактериальная рибосома 70S (субъединицы 30S и 50S)
• Макролиды и сайт связывания 50S
• Тетрациклины и 30S А-сайт
• Аминогликозиды и ошибочная трансляция
• Оксазолидиноны и ингибирование инициаторного комплекса
• Метилирование рибосомальной РНК (erm-опосредованная резистентность)
• Рибосомальные защитные белки и эффлюкс препарата

Mechanisms

Эти препараты действуют на различные рибосомальные участки. Макролиды связываются с субъединицей 50S вблизи туннеля выхода растущего пептида и останавливают элонгацию; тетрациклины связываются с субъединицей 30S и блокируют связывание аминоацил-тРНК с А-сайтом; аминогликозиды связываются с субъединицей 30S и вызывают ошибочную трансляцию; хлорамфеникол ингибирует пептидилтрансферазу 50S; а оксазолидиноны препятствуют формированию инициаторного комплекса. Большинство из них являются бактериостатическими, хотя аминогликозиды обладают бактерицидным действием. Резистентность проявляется по нескольким повторяющимся схемам: модификация рибосомальной мишени (например, erm-опосредованное метилирование 23S рРНК, которое снижает связывание макролидов), ферментативная инактивация препарата (как в случае с аминогликозид-модифицирующими ферментами), рибосомальные защитные белки и активный эффлюкс (Grossman, 2016; Blair et al., 2015; Alekshun & Levy, 2007).

Clinical relevance

Ингибиторы синтеза белка являются важными средствами против многих грамположительных и атипичных патогенов, и резистентность к ним — особенно резистентность к макролидам и тетрациклинам — влияет на лабораторную отчетность и эпиднадзор. Данная статья описывает фармакологические механизмы для ознакомления и изучения и не содержит рекомендаций по лечению или дозированию.

Epidemiology

Детерминанты резистентности для этой группы, такие как erm-метилазы и гены эффлюкса и защиты тетрациклинов, часто переносятся на мобильных генетических элементах и широко распространены среди стафилококков, стрептококков и энтеробактерий (Grossman, 2016; Tong et al., 2015).

History

Стрептомицин, первый аминогликозид, и хлорамфеникол появились в 1940-х годах, за ними последовали тетрациклины и макролиды, расширив спектр доступных антибактериальных препаратов. Оксазолидиноны, введенные в клиническую практику около 2000 года, стали первым полностью новым классом препаратов, нацеленных на рибосомы, за десятилетия и были разработаны отчасти для борьбы с резистентностью среди грамположительных организмов (Grossman, 2016; Tong et al., 2015).

Key figures

• Stuart B. Levy
• Trudy H. Grossman
• Laura J. V. Piddock

Seminal works

• grossman-2016
• alekshun-levy-2007

Frequently asked questions

Почему ингибиторы синтеза белка вредят бактериям, но не затрагивают клетки человека?

Они связываются с бактериальной рибосомой 70S, которая структурно отличается от человеческой рибосомы 80S, поэтому они могут блокировать бактериальную трансляцию с относительно ограниченным влиянием на синтез белка у хозяина.

Эти антибиотики бактерицидные или бактериостатические?

Большинство классов, нацеленных на рибосомы, таких как макролиды, тетрациклины и хлорамфеникол, являются бактериостатическими, то есть они ингибируют рост, тогда как аминогликозиды обычно являются бактерицидными.