Макролиды и линкозамиды

Макролиды (такие как эритромицин, кларитромицин и азитромицин) и линкозамиды (такие как клиндамицин) — это классы антибиотиков, которые связываются с 50S субъединицей рибосомы вблизи входа в туннель выхода растущего пептида и блокируют элонгацию растущей белковой цепи. Они, как правило, обладают бактериостатическим действием и имеют перекрывающиеся сайты связывания и механизмы резистентности, несмотря на их различную химическую структуру.

Definition

Макролиды — это антибиотики, построенные вокруг большого макроциклического лактонного кольца, а линкозамиды — это структурно отличные агенты; оба связываются с 50S субъединицей в туннеле выхода, прилегающем к пептидилтрансферазному центру, и блокируют элонгацию растущих полипептидов, обычно вызывая бактериостатический эффект.

Scope

Данная тема охватывает рибосомальный сайт связывания, механизм, посредством которого эти агенты останавливают трансляцию, обычно бактериостатическое действие и перекрестную резистентность, связывающую эти два класса. Это фармакологическая справочная статья, которая не содержит рекомендаций по назначению или дозированию.

Core questions

• Где на 50S субъединице связываются макролиды и линкозамиды, и как это блокирует трансляцию?
• Почему эти агенты обычно являются бактериостатическими?
• Какое молекулярное изменение объясняет перекрестную резистентность между макролидами и линкозамидами?
• Как метилирование целевого сайта обеспечивает фенотип резистентности MLS?

Key concepts

• Связывание с 50S субъединицей и 23S рРНК
• Обструкция туннеля выхода растущего пептида
• Бактериостатическая остановка элонгации
• Перекрывающиеся сайты связывания макролидов и линкозамидов
• Фенотип резистентности MLS_B
• erm-кодируемое метилирование 23S рРНК
• Эффлюкс и ферментативная резистентность

Mechanisms

Макролиды и линкозамиды связываются внутри большой (50S) рибосомальной субъединицы в сайте, образованном в основном 23S рибосомальной РНК, расположенном у входа в туннель, через который растущий полипептид покидает рибосому, близко к пептидилтрансферазному центру. Кристаллические структуры 50S субъединицы, связанной с этими антибиотиками, показали, что препарат окклюзирует этот туннель, так что по мере удлинения пептидной цепи она сталкивается со связанным антибиотиком, и трансляция останавливается; поскольку рибосома блокируется, а не разрушается, эффект обычно является бактериостатическим. Сайты связывания макролидов и линкозамидов перекрываются, поэтому одно изменение резистентности может повлиять на оба класса: метилирование ключевого аденинового остатка в 23S рРНК метилтрансферазами, кодируемыми erm-генами, снижает связывание препарата и приводит к комбинированному фенотипу резистентности к макролидам-линкозамидам-стрептограминам B (MLS_B). Дополнительная резистентность возникает за счет активного эффлюкса и ферментативной инактивации препарата.

Clinical relevance

Макролиды и линкозамиды широко используются против респираторных, кожных и некоторых атипичных и анаэробных инфекций, а их общий сайт связывания объясняет как их перекрывающийся спектр, так и перекрестную резистентность, которая может одновременно скомпрометировать всю группу. Эта статья описывает фармакологический механизм действия классов для справки и не является основой для принятия индивидуальных решений о лечении.

Evidence & guidelines

Сайт связывания в туннеле выхода установлен кристаллическими структурами комплексов 50S-антибиотик, а механизмы резистентности, в частности erm-опосредованное метилирование рРНК и фенотип MLS, обобщены в обзорах резистентности к макролидам и в стандартных фармакологических справочниках.

History

Эритромицин, прототип макролида, был введен в начале 1950-х годов, за ним последовали линкозамиды линкомицин, а затем клиндамицин. Генетическая и биохимическая основа MLS-резистентности посредством метилирования рРНК была разработана в последующие десятилетия, а точное расположение препаратов в туннеле выхода 50S субъединицы было визуализировано непосредственно, когда высокоразрешающие структуры больших субъединиц, связанных с антибиотиками, стали доступны около 2001 года.

Key figures

• Ada E. Yonath
• Alexander Mankin
• Bernard Weisblum

Seminal works

• schlunzen-2001
• fyfe-2016

Frequently asked questions

Почему резистентность к макролиду часто означает также резистентность к клиндамицину?

Поскольку макролиды и линкозамиды связываются с перекрывающимися сайтами на 50S субъединице, одно изменение, такое как метилирование ключевого аденина 23S рРНК ферментом erm, может одновременно снизить связывание обоих классов, приводя к связанному фенотипу резистентности MLS.

Как макролиды останавливают синтез белков бактериями, если они не блокируют самую первую пептидную связь?

Они располагаются в туннеле, через который растущий белок покидает рибосому, поэтому, как только цепь удлиняется на несколько остатков, она сталкивается со связанным препаратом, и элонгация останавливается, прекращая производство полноразмерного белка.