Фторхинолоны и другие антибиотики

Фторхинолоны — это антибактериальные препараты широкого спектра действия, которые уничтожают бактерии, ингибируя ферменты, управляющие топологией ДНК — ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. В этой статье фторхинолоны используются в качестве основного примера, а также рассматриваются другие классы антибактериальных препаратов, не относящиеся к группам, действующим на клеточную стенку и рибосомы, включая гликопептиды, сульфаниламиды и триметоприм, а также полимиксины.

Definition

Фторхинолоны — это синтетические фторированные хинолоновые антибактериальные препараты, которые ингибируют бактериальные топоизомеразы II типа (ДНК-гиразу и топоизомеразу IV), блокируя репликацию ДНК и вызывая летальные двухцепочечные разрывы.

Scope

Статья охватывает механизм действия фторхинолонов, основные пути развития резистентности к ним, а также краткий обзор нескольких дополнительных классов, сгруппированных по их различным мишеням. Это справочная и образовательная тема; она не содержит рекомендаций по дозировке, режиму или индивидуальному лечению, а также отмечает соображения безопасности только на уровне фармакологии класса.

Core questions

• Как фторхинолоны ингибируют ДНК-гиразу и топоизомеразу IV?
• Каковы основные механизмы резистентности к фторхинолонам?
• Какие еще классы антибактериальных препаратов нацелены на процессы вне клеточной стенки и рибосомы?
• Чем отличаются гликопептиды, ингибиторы фолатного пути и полимиксины по своим мишеням?

Key concepts

• ДНК-гираза и топоизомераза IV
• Хинолон-резистентный регион (QRDR)
• Мутации в сайтах-мишенях в gyrA и parC
• Плазмид-опосредованная резистентность к хинолонам (qnr-гены)
• Гликопептиды (ванкомицин) и связывание D-Ala-D-Ala
• Сульфаниламиды и триметоприм (ингибирование фолатного пути)
• Полимиксины и внешняя мембрана

Mechanisms

Фторхинолоны связываются с комплексом ДНК и бактериальных топоизомераз II типа — ДНК-гиразой (кодируемой gyrA/gyrB) и топоизомеразой IV (parC/parE) — захватывая промежуточные продукты расщепленной ДНК и превращая ферменты в агенты двухцепочечных разрывов, что является бактерицидным действием (Hooper & Jacoby, 2016). Резистентность возникает главным образом из-за точечных мутаций в хинолон-резистентном регионе gyrA или parC, из-за снижения накопления препарата посредством эффлюкса и измененных поринов, а также из-за плазмид-опосредованных qnr-генов, которые защищают мишень (Ruiz, 2003; Hooper & Jacoby, 2016). Среди других классов, рассмотренных здесь, гликопептиды, такие как ванкомицин, связываются с D-аланил-D-аланиновым концом предшественников пептидогликана, блокируя синтез клеточной стенки (Rybak et al., 2009); сульфаниламиды и триметоприм ингибируют последовательные этапы синтеза бактериального фолата; а полимиксины нарушают внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий.

Clinical relevance

Фторхинолоны и другие классы, обобщенные здесь, являются важными частями антибактериального арсенала, а их различные мишени и механизмы резистентности определяют лабораторные исследования и подходы к рациональному использованию. Сигналы безопасности на уровне класса, такие как нежелательные эффекты, связанные с фторхинолонами, являются одной из причин, по которой их применение тщательно взвешивается (Owens & Ambrose, 2005). Эта статья носит образовательный характер и не содержит рекомендаций по дозировке или индивидуальному лечению.

Epidemiology

Резистентность к фторхинолонам возросла среди многих грамотрицательных и грамположительных патогенов, что обусловлено хромосомными мутациями мишеней и распространением плазмид-опосредованных qnr-детерминант, которые могут способствовать поэтапному появлению высокого уровня резистентности (Ruiz, 2003; Hooper & Jacoby, 2016).

History

Хинолоны появились с налидиксовой кислотой в 1960-х годах; фторирование и дальнейшее замещение в 1980-х годах привели к появлению фторхинолонов с заметно более широким спектром действия и улучшенным проникновением в ткани. Признание проблем безопасности, связанных с классом, и постоянное накопление детерминант резистентности впоследствии ослабили их роль (Owens & Ambrose, 2005; Hooper & Jacoby, 2016).

Key figures

• David C. Hooper
• George A. Jacoby
• Joaquim Ruiz

Seminal works

• hooper-jacoby-2016
• ruiz-2003

Frequently asked questions

На что фторхинолоны воздействуют внутри бактерии?

Они ингибируют бактериальные топоизомеразы II типа — ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, которые управляют суперспирализацией и разделением ДНК; захват этих ферментов на ДНК приводит к летальным двухцепочечным разрывам.

Как бактерии становятся устойчивыми к фторхинолонам?

Чаще всего через мутации в хинолон-резистентном регионе gyrA или parC, которые снижают связывание препарата, а также через усиленный эффлюкс, сниженное поглощение и плазмидные qnr-гены защиты.