Бета-лактамные антибиотики

Бета-лактамные антибиотики — это самый большой и широко используемый класс антибактериальных препаратов, определяемый четырехчленным бета-лактамным кольцом, имитирующим концевой пептид пептидогликана. Этот класс включает пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы, которые уничтожают бактерии, блокируя стадию сшивания при синтезе клеточной стенки.

Definition

Бета-лактамные антибиотики — это бактерицидные средства, содержащие бета-лактамное кольцо, которые ингибируют синтез бактериальной клеточной стенки путем ацилирования активного центра пенициллинсвязывающих белков (транспептидаз, которые сшивают пептидогликан).

Scope

Статья охватывает общий механизм действия бета-лактамов, основные структурные подклассы, основной путь бактериальной резистентности через бета-лактамазные ферменты и измененные пенициллинсвязывающие белки, а также роль ингибиторов бета-лактамаз. Она рассматривает этот класс как методологическую и микробиологическую тему и не содержит рекомендаций по дозированию или назначению.

Core questions

• Как бета-лактамное кольцо ингибирует пенициллинсвязывающие белки?
• Что отличает подклассы пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов и монобактамов?
• Как бета-лактамазы и модифицированные пенициллинсвязывающие белки обеспечивают резистентность?
• Какова роль ингибиторов бета-лактамаз в восстановлении активности?

Key concepts

• Бета-лактамное кольцо
• Пенициллинсвязывающие белки (ПСБ)
• Транспептидация и сшивание пептидогликана
• Пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы
• Бета-лактамазы (включая расширенного спектра и карбапенемазы)
• Ингибиторы бета-лактамаз
• Метициллинрезистентность через PBP2a (mecA)

Mechanisms

Бета-лактамы являются структурными аналогами D-аланил-D-аланинового конца предшественника пептидогликана. Они ацилируют серин активного центра пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), транспептидаз, которые сшивают соседние гликоновые цепи, останавливая созревание клеточной стенки и запуская аутолиз (Bush & Bradford, 2016). Доминирующий механизм резистентности является ферментативным: бета-лактамазы гидролизуют бета-лактамное кольцо до того, как оно достигнет своей мишени, и эти ферменты варьируются от пенициллиназ узкого спектра до бета-лактамаз расширенного спектра и карбапенемаз. Ингибиторы бета-лактамаз, такие как клавуланат, тазобактам и авибактам, защищают антибиотик-партнер, инактивируя эти ферменты (van Duin & Bonomo, 2016). Второй путь — изменение мишени: у метициллинрезистентного Staphylococcus aureus ген mecA кодирует PBP2a, пенициллинсвязывающий белок с низким сродством к большинству бета-лактамов (David & Daum, 2010).

Clinical relevance

Бета-лактамы играют центральную роль в лечении многих бактериальных инфекций, а резистентность к ним — бета-лактамазы расширенного спектра, карбапенемазы и метициллинрезистентность — является определяющей проблемой в клинической микробиологии. Эта статья объясняет, как действуют препараты и механизмы их резистентности для образовательной ориентации; она не является руководством по выбору или дозированию терапии.

Epidemiology

Метициллинрезистентный Staphylococcus aureus, как ассоциированный с медицинскими учреждениями, так и внебольничный, является одним из наиболее изученных бета-лактамрезистентных патогенов (David & Daum, 2010), в то время как Enterobacterales, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра и карбапенемазы, стимулировали разработку новых комбинаций ингибиторов (van Duin & Bonomo, 2016).

History

Антибактериальное действие пенициллина было описано Александром Флемингом в 1929 году, а его клиническое развитие в 1940-х годах положило начало эре антибиотиков. Последующая полусинтетическая химия привела к созданию цефалоспоринов, карбапенемов и монобактамов, в то время как параллельное распространение бета-лактамаз стимулировало внедрение ингибиторов бета-лактамаз и последовательных поколений комбинаций ингибиторов (Fleming, 1929; Bush & Bradford, 2016).

Key figures

• Alexander Fleming
• Karen Bush
• Patricia A. Bradford

Seminal works

• bush-bradford-2016
• david-daum-2010

Frequently asked questions

Почему бета-лактамы избирательно токсичны для бактерий?

Их мишень, пептидогликановая клеточная стенка и пенициллинсвязывающие белки, которые ее строят, существуют у бактерий, но не в клетках человека, поэтому препараты могут нарушать синтез бактериальной стенки с относительно небольшим влиянием на ткани хозяина.

Что такое бета-лактамаза?

Бактериальный фермент, который гидролизует бета-лактамное кольцо, инактивируя антибиотик до того, как он сможет связаться со своей мишенью; некоторые из них, такие как бета-лактамазы расширенного спектра и карбапенемазы, инактивируют широкий спектр бета-лактамов.