Антибиотики — ингибиторы синтеза белка
Антибиотики — ингибиторы синтеза белка — это антибактериальные средства, которые действуют путем связывания с бактериальной рибосомой и блокирования одного или нескольких этапов трансляции — процесса, при котором матричная РНК считывается в белок. Поскольку бактериальная рибосома 70S структурно отличается от эукариотической рибосомы 80S, эти препараты могут подавлять рост бактерий, в то же время в различной степени щадя собственный синтез белка хозяина.
Definition
Антибиотики — ингибиторы синтеза белка — это препараты, которые связываются с бактериальной рибосомой (субъединицей 30S или 50S, или интерфейсом между ними) и препятствуют инициации, отбору аминоацил-тРНК, образованию пептидной связи или транслокации, тем самым останавливая синтез бактериального белка.
Scope
Эта область описывает основные классы лекарственных средств, действующих на рибосому: аминогликозиды, макролиды и линкозамиды, тетрациклины и глицилциклины, а также оксазолидиноны, наряду со структурной основой рибосомального связывания и селективностью, которая отличает бактериальную трансляцию от трансляции хозяина. Она рассматривает эти агенты как фармакологическую справочную группу, организованную по механизму действия, а не как руководство по назначению.
Sub-topics
Core questions
- Какой этап трансляции блокирует каждый класс рибосомальных антибиотиков?
- Какие структурные особенности бактериальной рибосомы делают ее селективной мишенью для лекарств по сравнению с рибосомой хозяина?
- Почему некоторые препараты, нацеленные на рибосомы, являются бактерицидными, а другие — бактериостатическими?
- Как бактерии приобретают устойчивость к антибиотикам, нацеленным на рибосомы?
Key concepts
- Бактериальная рибосома 70S (субъединицы 30S и 50S)
- Селективная токсичность
- Агенты, связывающиеся с 30S (аминогликозиды, тетрациклины)
- Агенты, связывающиеся с 50S (макролиды, линкозамиды, оксазолидиноны)
- Пептидилтрансферазный центр
- Бактерицидное против бактериостатического действия
- Модификация сайта-мишени и рибосомальная защита как механизмы резистентности
Mechanisms
Трансляция проходит через инициацию, элонгацию (декодирование аминоацил-тРНК, образование пептидной связи пептидилтрансферазным центром и транслокацию) и терминацию, все эти процессы осуществляются двумя рибосомальными субъединицами. Антибиотики, нацеленные на рибосомы, перехватывают эти этапы в различных местах: агенты, связывающиеся с малой (30S) субъединицей, нарушают точность декодирования или связывание аминоацил-тРНК, в то время как агенты, связывающиеся с большой (50S) субъединицей, препятствуют работе пептидилтрансферазного центра или туннеля выхода растущего пептида. Структуры 30S и 50S субъединиц высокого разрешения, а также субъединиц в комплексе с антибиотиками, показали, где эти препараты связываются и как они нарушают функцию, предоставляя структурное объяснение, лежащее в основе механизмов действия класса.
Clinical relevance
Антибиотики, нацеленные на рибосомы, составляют значительную часть антибактериального арсенала, и понимание их общего механизма проясняет, почему классы различаются по спектру действия, по бактерицидному или бактериостатическому поведению, а также по характерным побочным эффектам и механизмам резистентности. Эта статья описывает фармакологическую основу класса для справки и обучения; она не является руководством по выбору или дозированию антибиотиков для отдельных пациентов.
Evidence & guidelines
Механистическая основа этой области опирается на биохимические исследования взаимодействия антибиотик-рибосома и на атомно-разрешающие кристаллические структуры бактериальной рибосомы и ее комплексов с антибиотиками. Стандартные фармакологические справочники компилируют фармакологию на уровне класса, в то время как структурные исследования подтверждают локализацию сайтов связывания.
History
Стрептомицин, первый клинически полезный антибиотик, нацеленный на рибосомы, появился в 1940-х годах, а последующие классы (тетрациклины, макролиды, линкозамиды) последовали в течение следующих двух десятилетий. На протяжении большей части этого периода места связывания выводились косвенно из биохимических и генетических исследований. Определение атомно-разрешающих структур 30S и 50S рибосомальных субъединиц около 2000 года, а затем и комплексов, связанных с антибиотиками, преобразило эту область, точно показав, где связывается каждый класс, работа, отмеченная Нобелевской премией по химии 2009 года.
Key figures
- Venkatraman Ramakrishnan
- Thomas A. Steitz
- Ada E. Yonath
- Harry F. Noller
Related topics
Seminal works
- ban-2000
- wimberly-2000
- schlunzen-2001
Frequently asked questions
- Как антибиотик может блокировать синтез бактериального белка, не блокируя собственный белок пациента?
- Бактериальные рибосомы (70S, состоящие из субъединиц 30S и 50S) отличаются по структуре от цитоплазматической рибосомы человека (80S), поэтому эти препараты связываются с сайтами, присутствующими на бактериальной рибосоме, но отсутствующими или гораздо менее выраженными на рибосоме хозяина. Эта селективность является относительной, а не абсолютной, что является одной из причин, по которой некоторые из этих препаратов обладают характерной токсичностью.
- Все ли антибиотики, нацеленные на рибосомы, являются бактерицидными?
- Нет. Многие из них являются бактериостатическими (они останавливают рост), в то время как некоторые классы, в частности аминогликозиды, обычно являются бактерицидными. Различие отражает то, как событие связывания влияет на рибосому и клетку, и это одна из особенностей, которая разделяет классы.