Противомикробные препараты и механизмы действия

Противомикробные препараты — это средства, которые убивают или подавляют рост микроорганизмов. Классификация этих препаратов основана на бактериальных процессах, на которые они воздействуют: синтез клеточной стенки, синтез белка, синтез нуклеиновых кислот или метаболизм фолатов. Их избирательная токсичность — способность наносить вред патогену, не затрагивая при этом хозяина — является определяющим принципом этого класса, а рост резистентности представляет собой главную современную проблему.

Definition

Противомикробные (противоинфекционные) препараты — это средства, которые избирательно ингибируют или убивают микроорганизмы, воздействуя на мишени, существенные для патогена, но отсутствующие или достаточно отличающиеся у хозяина. Они классифицируются по механизму действия — ингибированию синтеза клеточной стенки, синтеза белка, синтеза нуклеиновых кислот или метаболизма фолатов.

Scope

Эта тема охватывает основные механистические категории антибактериальных средств, молекулярные мишени, которые их отличают, концепцию избирательной токсичности и основные механизмы, посредством которых бактерии приобретают резистентность. Она рассматривает противомикробные препараты как фармакологический класс в рамках основных классов лекарственных средств; это справочная и образовательная информация, а не протокол назначения или управления антибиотикотерапией, и она не содержит рекомендаций по дозированию.

Core questions

• Как избирательная токсичность позволяет противомикробному препарату наносить вред патогену, не затрагивая при этом хозяина?
• Каковы основные молекулярные мишени, которые определяют основные классы антибактериальных препаратов?
• Чем бактерицидное и бактериостатическое действие отличаются механистически?
• Посредством каких молекулярных механизмов бактерии приобретают и распространяют резистентность к каждому классу?

Key concepts

• Избирательная токсичность
• Ингибиторы синтеза клеточной стенки (бета-лактамы, гликопептиды)
• Ингибиторы синтеза белка (аминогликозиды, макролиды, тетрациклины)
• Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот (фторхинолоны, рифамицины)
• Ингибиторы фолатного пути (сульфаниламиды, триметоприм)
• Бактерицидное против бактериостатического действия
• Механизмы антимикробной резистентности
• Спектр активности

Key theories

Избирательная токсичность

Эффективные противомикробные препараты используют биохимические различия между микробом и хозяином — такие как бактериальная клеточная стенка, рибосома 70S или бактериальная ДНК-гираза — так что мишень, существенная для патогена, отсутствует или достаточно отличается в клетках человека, что обеспечивает препарату терапевтическое окно.

Mechanisms

Классы антибактериальных препаратов определяются существенным бактериальным процессом, который они нарушают. Бета-лактамы и гликопептиды ингибируют синтез пептидогликановой клеточной стенки; аминогликозиды, тетрациклины и макролиды связываются с бактериальной рибосомой, блокируя синтез белка; фторхинолоны ингибируют ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушая репликацию ДНК, в то время как рифамицины ингибируют бактериальную РНК-полимеразу; а сульфаниламиды с триметопримом последовательно блокируют синтез фолатов, необходимый для производства нуклеотидов. Поскольку эти мишени являются существенными для бактерии и отсутствуют или отличаются у хозяина, эти средства достигают избирательной токсичности. Резистентность возникает в результате ферментативной инактивации препарата (например, бета-лактамазы), изменения или защиты сайта-мишени (как при мутациях гиразы), снижения поглощения и активного эффлюкса, и эти механизмы могут распространяться на мобильных генетических элементах.

Clinical relevance

Знание механизма действия класса противомикробных препаратов позволяет предсказать его спектр действия, характерные побочные эффекты и механизмы резистентности, которые он должен преодолевать, что лежит в основе оценки доказательств и обучения рациональному использованию антибиотиков. Эта статья описывает, как действуют препараты и как возникает резистентность, в качестве справочной основы; она не предоставляет рекомендаций по выбору режима, дозированию или индивидуализированному лечению.

Epidemiology

Устойчивость к противомикробным препаратам является серьезной глобальной проблемой общественного здравоохранения, обусловленной селекционным давлением использования противомикробных препаратов в медицине человека, сельском хозяйстве и окружающей среде; резистентность может быстро распространяться посредством горизонтального переноса генов, и надзор за механизмами резистентности имеет центральное значение для контроля ее распространения.

Evidence & guidelines

Механистическая классификация противомикробных препаратов кодифицирована в стандартных фармакологических текстах, в то время как механизмы резистентности и их движущие силы обобщены в обзорах, таких как Blair et al. (2015) и Holmes et al. (2016). Клиническое применение регулируется руководствами по конкретным инфекциям и программами рационального использования антибиотиков, которые выходят за рамки этой справочной статьи.

History

Современная эра противомикробных препаратов началась с сульфаниламидов в 1930-х годах и клинического внедрения пенициллина в 1940-х годах, за которыми последовали открытия стрептомицина и антибиотиков широкого спектра действия, которые заложили основы основных механистических классов. Почти с самого начала появление резистентности сопровождало клиническое применение, и молекулярный анализ механизмов резистентности с тех пор стал определяющей темой этой области.

Debates

Как наилучшим образом замедлить распространение устойчивости к противомикробным препаратам

Резистентность обусловлена селекционным давлением при использовании в медицине человека, сельском хозяйстве и окружающей среде, и ведутся постоянные дебаты о том, как следует сбалансировать управление антибиотикотерапией, надзор и разработку новых лекарств для сохранения эффективности существующих классов.

Key figures

• Alexander Fleming
• Gerhard Domagk
• Selman Waksman
• Laura Piddock

Seminal works

• blair-2015
• holmes-2016
• ruiz-2003

Frequently asked questions

В чем разница между бактерицидными и бактериостатическими антибиотиками?

Бактерицидные средства непосредственно убивают бактерии, тогда как бактериостатические средства подавляют их рост и полагаются на защитные силы хозяина для устранения инфекции; различие зависит от мишени и достигнутой концентрации, и его клиническая значимость варьируется в зависимости от ситуации.

Почему бактерии становятся устойчивыми к антибиотикам?

Резистентность возникает посредством таких механизмов, как ферментативная инактивация препарата, изменение или защита мишени препарата, снижение поглощения и активный эффлюкс; эти признаки могут быть отобраны при использовании противомикробных препаратов и распространяться между бактериями на мобильных генетических элементах.